发现吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物作为有效和选择性 PI3Kγ/δ 抑制剂。
Discovery of Pyrazolo[1,5-a]pyridine Derivatives as Potent and Selective PI3Kγ/δ Inhibitors.
发表日期：2024 Aug 20
作者：
Chun Wang, Fengming Zou, Ziping Qi, Qingwang Liu, Lijuan Shen, Xinyu Yuan, Maoqing Deng, Aoli Wang, Beilei Wang, Li Wang, Xiaofei Liang, Qingsong Liu, Jing Liu
来源：
Bone & Joint Journal
摘要：
PI3Kγ 和 PI3Kδ 通过靶向调节性 T 细胞和骨髓细胞发挥免疫抑制作用。 PI3Kγ 和 PI3Kδ 的双重抑制已成为癌症免疫治疗的一种新型治疗策略。我们在此报道了一系列具有独特支架的吡唑并吡啶衍生物，作为 PI3Kγ 和 PI3Kδ 的有效和选择性双重抑制剂。其中，20e (IHMT-PI3K-315) 在生化检测中对 PI3Kγ 和 PI3Kδ 的 IC50 值分别为 4.0 和 9.1 nM。同时，它能有效抑制 PI3Kγ 和 PI3Kδ 介导的 AKTS473 磷酸化，在细胞测定中 EC50 值为 0.028 和 0.013 μM。此外，20e 在 1 μM 的蛋白激酶中表现出良好的选择性。在骨髓源性巨噬细胞 (BMDM) 中，20e 可以将 M2 表型重新极化为 M1 表型。在体内，20e 在 MC38 同基因小鼠模型中表现出可接受的药代动力学特性并抑制肿瘤生长。
PI3Kγ and PI3Kδ plays critical roles in exerting immunosuppression by targeting regulatory T cells and myeloid cells. Dual inhibition of PI3Kγ and PI3Kδ has emerged as a novel therapeutic strategy for cancer immunotherapy. We herein report a series of pyrazolopyridine derivatives with distinct scaffolds as potent and selective dual inhibitors of PI3Kγ and PI3Kδ. Among them, 20e (IHMT-PI3K-315) displays an IC50 value of 4.0 and 9.1 nM against PI3Kγ and PI3Kδ respectively in biochemical assays. Meanwhile, it potently inhibits PI3Kγ and PI3Kδ-mediated phosphorylation of AKT S473 with EC50 values of 0.028 and 0.013 μM in cellular assays. In addition, 20e exhibits a favorable selectivity profile in protein kinases at 1 μM. In bone marrow-derived macrophages (BMDM), 20e can repolarize the M2 phenotype to the M1 phenotype. In vivo, 20e demonstrates acceptable pharmacokinetic properties and suppresses tumor growth in a MC38 syngeneic mouse model.