Xp11 易位肾细胞癌 (tRCC) 是一种罕见的、以女性为主的癌症，由与 Xp11.2 染色体上的 IGHM 增强子 3 (TFE3) 基因结合的转录因子与 X 染色体 (chrX) 或常染色体。目前尚不清楚 TFE3 融合背后的重排类型是什么，融合是否可以由活性 (chrXa) 和非活性 X (chrXi) 染色体产生，以及来自 chrXi 易位的 TFE3 融合是否解释了 tRCC 的女性优势。为了解决这些问题，我们对 tRCC 全基因组中的 chrX 重排进行了单倍型特异性分析。我们表明，TFE3 融合普遍以相互易位的形式出现，并且致癌 TFE3 融合可能源于 chrXi:常染色体易位。女性特异性 chrXi:常染色体易位导致涉及常染色体伴侣基因的 TFE3 融合的女性与男性比例为 2:1，并解释了 tRCC 的女性优势。我们的结果强调了 X 染色体遗传学如何限制体细胞 chrX 改变以及癌症性别差异的基础。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。

Xp11 translocation renal cell carcinoma (tRCC) is a rare, female-predominant cancer driven by a fusion between the transcription factor binding to IGHM enhancer 3 (TFE3) gene on chromosome Xp11.2 and a partner gene on either chromosome X (chrX) or an autosome. It remains unknown what types of rearrangements underlie TFE3 fusions, whether fusions can arise from both the active (chrXa) and inactive X (chrXi) chromosomes, and whether TFE3 fusions from chrXi translocations account for the female predominance of tRCC. To address these questions, we performed haplotype-specific analyses of chrX rearrangements in tRCC whole genomes. We show that TFE3 fusions universally arise as reciprocal translocations and that oncogenic TFE3 fusions can arise from chrXi:autosomal translocations. Female-specific chrXi:autosomal translocations result in a 2:1 female-to-male ratio of TFE3 fusions involving autosomal partner genes and account for the female predominance of tRCC. Our results highlight how X chromosome genetics constrains somatic chrX alterations and underlies cancer sex differences.Copyright © 2024 Elsevier Inc. All rights reserved.