免疫原性细胞死亡（ICD）可用于治疗对当前标准和创新疗法无反应的非免疫反应性肿瘤。并非所有化疗药物都会触发 ICD，在确实发挥这种作用的药物中，有蒽环类药物、伊立替康、一些铂衍生物和溶瘤肽。我们研究了两种新的分支溶瘤肽 BOP7 和 BOP9，它们被证明能够在胰腺癌细胞中引发损伤相关分子模式 DAMPS 的释放，DAMPS 是 ICD 的介质。这两种 BOP 选择性结合并杀死肿瘤细胞，特别是 PANC-1 和 Mia PaCa-2，但不能结合和杀死非肿瘤来源的细胞，例如 RAW 264.7、CHO-K1 和 pgsA-745。两种 BOP 的癌症选择性可能归因于它们重复的阳离子序列，这些序列能够与硫酸乙酰肝素糖胺聚糖 (HSPG) 多价结合，在癌细胞上具有多种阴离子硫酸化模式。 BOP 与 HSPG 的这种相互作用不仅在体外促进抗转移作用（如 PANC-1 癌细胞粘附和迁移减少所证明），而且还显示出有希望的肿瘤特异性细胞毒性和低溶血活性。值得注意的是，BOP 诱导的细胞毒性会触发死亡细胞释放 DAMP，特别是 HMGB1、IFN-β 和 ATP，其持续时间比传统化疗药物（如伊立替康和柔红霉素）的细胞毒性持续时间更长。裸鼠体内试验显示，BOP9 对胰腺癌模型中的肿瘤移植和生长具有令人鼓舞的 20% 抑制作用。版权所有 © 2024 Rencinai、Tollapi、Marianantoni、Brunetti、Henriquez、Pini、Bracci 和 Falciani。

加强食管癌不同阶段的治疗选择并提高患者生存率取决于及时、准确的诊断。血液代谢物可能在引起或预防食道癌方面发挥作用，但需要进一步研究以确定血液代谢物是否构成该疾病的遗传风险因素。为了解决这些问题，我们使用两样本孟德尔随机化 (MR) 研究评估了食道癌与 486 种血液代谢物之间的因果关系，这些代谢物充当遗传代理。我们利用两样本 MR 分析来评估血液之间的因果关系代谢物和食道癌。为了进行暴露，我们使用了 486 种代谢物的全基因组关联研究 (GWAS)，以及 Sakaue 等人针对食管癌的 GWAS 研究。用于初步分析。因果分析以随机逆方差加权（IVW）为主要方法，辅以MR-Egger和加权中位数（WM）分析。敏感性分析包括 MR-Egger 截距检验、Cochran Q 检验、MR-PRESSO 和留一分析。此外，还利用独立的食管癌 GWAS 数据进行复制和荟萃分析。 FDR 校正用于识别具有因果关系的特征。为了确定代谢物的结论，我们进行了 Steiger 检验、连锁不平衡评分回归和共定位分析。此外，我们利用MetaboAnalyst 5.0程序来分析代谢途径。这项研究发现食管癌与三种代谢物之间存在重要关联：1-亚油酰基甘油磷酸乙醇胺* [比值比 (OR) = 3.21，95% 置信区间 (CI)：1.42-7.26 ，p < 0.01]、焦谷氨酰胺*（OR = 1.92，95% CI：1.17-3.17，p < 0.01）和月桂酸（12:0）（OR = 3.06，95% CI：1.38-6.78，p < 0.01） .这项研究建立了三种确定的血液代谢物与食管癌之间的因果关系，为其发病机制提供了新的见解。版权所有 © 2024 Jia、Yi、Ma、Xu、Ou、Kong 和 Jia。

哺乳动物造血干细胞（HSC）从主要胚胎动脉的造血内皮中产生。 HSC 经历了一个复杂的旅程，首先迁移到胎儿肝脏 (FL)，然后从那里迁移到胎儿骨髓 (FBM)，它们在成年后大部分停留在骨髓中。在此过程中，产生了一批成体造血干细胞，维持终生造血功能。多种细胞成分支持 HSC 成熟和扩增，并调节其对环境和发育线索的反应。虽然成人 HSC 生态位在过去二十年中得到了广泛的研究，但对主要胚胎动脉、FL、FBM 和围产期骨髓 (BM) 中存在的生态位的描述却很少。最近的研究强调了 FL、FBM 和成人 BM 生态位之间的重要差异，并强调炎症、微生物群和激素因素在调节 HSC 及其生态位中发挥的重要作用。我们对目前对个体发育过程中这些重要细胞微环境的理解进行了回顾。我们主要关注小鼠，作为最广泛使用的研究模型，并在可能的情况下纳入其他脊椎动物（包括鸟类、斑马鱼和人类）的相关见解。全面了解这些过程对于了解儿童白血病的最早起源和实现再生医学的多个目标至关重要，例如在体外模拟造血干细胞的发育，以产生造血干细胞，用于白血病、化疗、骨髓衰竭后的广泛移植目的。以及基于 HSC 的基因治疗。版权所有 © 2024 Sánchez-Lanzas、Jiménez-Pompa 和 Ganuza。

Dicer 蛋白是 miRNA 生物合成和细胞内蛋白质表达调节等基本细胞途径中不可或缺的参与者。最近，在多种类型的癌症中都发现了 DICER1 的种系和体细胞突变，这表明 Dicer 突变可以导致癌症进展。除了众所周知的 RNAase III 结构域热点突变外，DICER1 的特点还在于所有功能结构域中存在广泛的变异。大多数具有不确定的意义和未说明的临床效果。此外，癌症基因组测序中不断出现各种新的体细胞DICER1突变。最新的变异效应预测方法利用机器学习算法处理大量数据，产生与生物数据的次优相关性。因此，此类分析应基于每种蛋白质的功能和结构特征，使用基础良好的目标数据集进行，而不是依赖大量无监督数据。结构域是蛋白质的功能和进化单位；对整个蛋白质的分析应该基于通过进化重建对每个结构域进行单独和独立的检查。 Dicer 代表了多域蛋白的标志性例子，我们证实系统发育多域方法有利于 Dicer 变体的临床效果预测。由于 Dicer 被认为在血液恶性肿瘤中具有假定的作用，因此我们使用个体结构域历史的系统发育重建来检查在此类癌症中 RNase III 结构域的众所周知的热点之外发生的 DICER1 变体。检查的替换可能会破坏 Dicer 功能，这一点通过分子动力学模拟得到了证明，其中每个突变都观察到了不同的结构变化。我们的方法可用于研究其他多域蛋白并改善临床效果评估。版权所有 © 2024 Bug、Moiseev、Porozov 和 Petukhova。

Makorin RING Finger 蛋白 3 (MKRN3) 是下丘脑-垂体-性腺 (HPG) 轴的关键抑制剂。 MKRN3 基因变异与中枢性性早熟 (CPP) 之间的关联已被反复研究。在最近的一项研究中，MKRN3 被认为在肺癌发生中发挥肿瘤抑制作用。因此，推测MKRN3可能是CPP和肺癌（LC）之间的联系，并且某些MKRN3基因变异可能影响个体对CPP和LC的易感性。选择MKRN3基因中的rs12441287、rs6576457和rs2239669作为目标变体。应用桑格测序对两组病例对照队列进行基因分型，即 384 名 CPP 女孩和 422 名健康女孩、550 名 LC 患者和 800 名健康对照。结果显示，rs6576457而非rs12441287或rs2239669与CPP和LC的风险显着相关。它们与 CPP 风险的关联在以下荟萃分析中得到进一步证实。随后的功能测定表明，rs6576457基因型与差异表达的MKRN3相关，并且rs6576457等位基因影响转录抑制子Oct-1与MKRN3启动子的结合亲和力。总的来说，MKRN3 基因 rs6576457 可能参与湖北人群的 CPP 病理和 LC 肿瘤发生。然而，目前的研究结果应该在来自不同种族人群的更大样本的额外调查中得到验证。© 作者 2024。由牛津大学出版社出版。版权所有。如需权限，请发送电子邮件至：journals.permissions@oup.com。

α9-nAChR 是烟碱乙酰胆碱受体的一种亚型，与正常组织相比，在女性乳腺癌肿瘤组织中显着过度表达。先前的研究提出，CHRNA9 (α9-nAChR) 基因中的特定单核苷酸多态性 (SNP) 与吸烟导致的乳腺癌风险增加有关。该研究对台湾女性人群（包括 308 名乳腺癌患者和 198 名健康对照）中的 α9-nAChR SNP rs10009228 (NM_017581.4:c.1325A > G) 进行乳腺癌风险评估，结果显示，携带 A/G 杂合子的个体与 G/G 变异基因型携带者相比，A/A 野生基因型在吸烟的情况下患乳腺癌的易感性增加。我们的研究证实了这种错义变异的存在，导致氨基酸序列从天冬酰胺 (N442) 改变为丝氨酸 (S442)，以促进 α9-nAchR 蛋白内的磷酸化。此外，与 S442 (G/G) 相比，乳腺癌细胞中 N442 (A/A) 的过表达显着增强了细胞存活、迁移和癌症干性。具有独特 α9-nAChR rs10009228 SNP 基因型（A/A、A/G、G/G）的四系三阴性乳腺癌患者来源的异种移植（TNBC-PDX）模型进一步证明，长期尼古丁暴露通过持续的尼古丁加速肿瘤生长α9-nAChR 下游致癌 AKT/ERK/STAT3 通路的激活，特别是在具有 A/G 或 A/A 基因型的个体中。总的来说，我们的研究确定了 α9-nAChR 的遗传变异与吸烟促进乳腺肿瘤发展之间的联系。这强调在制定有效的乳腺癌预防和治疗策略时需要仔细考虑基因与环境的相互作用。© 作者 2024。由牛津大学出版社出版。版权所有。如需权限，请发送电子邮件至：journals.permissions@oup.com。

胃癌（GC）是全球癌症相关死亡的主要原因，因此需要确定新的治疗靶点。本研究通过上皮间质转化 (EMT) 途径探讨 MATN3 和 ASPN 在 GC 进展中的作用。对癌症基因组图谱-胃癌 (TCGA-STAD) 数据集的分析表明，MATN3 和 ASPN 在 GC 组织中均显着上调，并与患者生存率较差相关。蛋白质-蛋白质相互作用和共表达分析证实了 MATN3 和 ASPN 之间的直接相互作用，表明它们在 EMT 激活中具有协同作用。功能分析表明，MATN3 促进 GC 细胞增殖、迁移和侵袭，而其敲低则抑制这些恶性行为并诱导细胞凋亡。 ASPN 过度表达进一步放大了这些致癌作用。在体内，小鼠模型的研究证实，MATN3 和 ASPN 的共过表达可增强肿瘤生长和转移。这些发现强调了 MATN3-ASPN 轴作为 GC 的潜在治疗靶点，为驱动 GC 进展的分子机制提供了新的见解。© 作者 2024。由牛津大学出版社出版。版权所有。如需权限，请发送电子邮件至：journals.permissions@oup.com。

IL-2 调节 T 细胞分化：低剂量 IL-2 诱导免疫调节性 Treg 分化，而高剂量 IL-2 则充当细胞毒性 T 细胞和 NK 细胞的有效激活剂。因此，高剂量IL-2已被研究用于癌症免疫治疗。我们的目标是利用低剂量 IL-2 来治疗肥胖和胰岛素抵抗等炎症性疾病，这些疾病涉及低度慢性炎症。全身施用低剂量 IL-2 可以增加 Treg 细胞并减少性腺白色脂肪组织中的炎症。 gWAT），从而提高高脂肪饮食喂养的肥胖小鼠的胰岛素敏感性。此外，IL-2 的中枢给药可通过激活交感神经系统显着增强胰岛素敏感性。中枢 IL-2 给药诱导的交感信号传导不仅减少了干扰素 γ (IFNγ)   Th1 细胞和促炎细胞因子（包括 Il-1β、Il-6 和 Il-8）的表达，而且还增加了 CD4   CD25   FoxP3  Treg肥胖小鼠 gWAT 中的细胞和 Tgfβ 表达。这些现象伴随着下丘脑小胶质细胞增生和阿黑皮质素原神经元的激活。此外，gWAT 中的交感神经去神经逆转了中枢 IL-2 给药诱导的胰岛素敏感性增强和免疫细胞极化。总的来说，我们证明 IL-2 通过两种机制提高胰岛素敏感性：直接作用于 CD4  T 细胞和通过神经免疫由下丘脑小胶质细胞增生触发的轴。© 2024。作者。

子宫内膜或卵巢的中肾样腺癌 (MLA) 是一种罕见但独特的子宫内膜癌，具有特征性形态学、免疫组织化学 (IHC) 和分子特征。 SOX17 最近被确定为子宫内膜癌和卵巢癌的高度敏感和特异性标记物。在本研究中，我们旨在与其他 IHC 一起研究 MLA 中 SOX17 的表达，以将 MLA 与其他子宫内膜癌区分开来。收集了 17 个既往诊断的子宫内膜/卵巢 MLA，并进行了多次 IHC。此外，我们对2012年至2015年MLA诊断标准尚未建立的652例子宫内膜癌组成的组织微阵列（TMA）进行了SOX17、PAX8和ER检测。所有17个MLA均显示弥漫性强阳性PAX8、阴性ER和可变TTF1/GATA3染色。值得注意的是，所有 MLA 均显示 SOX17 阴性 (n = 10) 或局灶性弱/中度 (n = 7) 染色，SOX17 比其他子宫内膜癌亚型中的 PAX8 更弥散且更强。这一发现促使我们通过 SOX17 和 PAX8 IHC 联合的方法对 MLA 前诊断的 652 例子宫内膜癌进行 TMA 筛查，并鉴定出 14 例 PAX8 阳性但 SOX17 阴性/局灶性弱的病例。我们通过检查形态学和进行额外的 IHC（TTF1、GATA3、ER 和 CD10）进一步研究了 14 例病例，并根据形态学特征和阳性 CD10、TTF1 和/或 GATA3 染色将其中 7 例 (50%) 分类为 MLA。结果表明，如果结果显示 PAX8 强阳性，但 SOX17 阴性，则 SOX17 和 PAX8 IHC 的组合将有助于诊断 MLA。© 2024 作者。组织病理学由约翰·威利出版

最近，SOX17 已成为非粘液性苗勒管癌（卵巢癌和子宫内膜癌）的一种有前景的生物标志物，与 PAX8 相比，其特异性有所提高，同时保持了相似的敏感性。然而，SOX17 在中肾样腺癌 (MLA) 中的表达仍有待探索，MLA 是一种女性生殖道癌，其组织发生不确定，但可能是苗勒氏管组织发生。本研究旨在解决这一差距。对来自子宫内膜或卵巢的 68 个 MLA、7 个宫颈中肾癌以及 6 个中肾残余/增生的全组织切片进行了 SOX17 免疫组织化学分析。使用基于染色分布和强度的四级评分系统，68% 的 MLA 显示阴性/低 (< 10%) SOX17 表达模式，这与大多数苗勒管癌中观察到的高表达形成对比。然而，22% 的 MLA 表现出高 SOX17 表达，与其他子宫内膜癌和卵巢癌类似。同样，7 例宫颈中肾癌中有 5 例 (72%) SOX17 阴性，但有 2 例 (28%) 呈阳性。所有中肾残余/增生均为 SOX17 阴性。大多数 MLA 呈阴性或表现出低 SOX17 表达，与其他类型苗勒管癌中常见的弥漫性强表达相反。然而，MLA 的一个子集表现出高 SOX17 表达。因此，当差异包括另一种非粘液性苗勒管癌时，SOX17 染色的缺失支持 MLA。 SOX17 也可能有助于区分中肾残余/增生与苗勒管恶性肿瘤和良性苗勒管腺病变。© 2024 John Wiley