尽管雌激素受体（ER）阳性乳腺肿瘤的治疗方案已被证实，但仍有大量 ER 癌症患者出现复发并伴有转移。 RasGAP 表达缺失会导致包括乳腺癌在内的多种癌症的不良预后。挖掘 TCGA 乳腺癌 RNA 测序数据集显示，RasGAP DAB2IP 的低表达与 Luminal A 乳腺癌患者的无复发生存率显着下降相关。免疫染色表明 DAB2IP 丢失发生在 2 级及更高级别的肿瘤中。与此一致的是，DAB2IP 低的 Luminal A 肿瘤中上调的基因与更具侵袭性的肿瘤亚型相同，并且与增殖、转移和 ER 信号传导改变相关。 ER 乳腺癌细胞中 DAB2IP 的低表达与增殖增加、干性表型增强以及转录因子 NF-kB 上游调节因子 IKK 的激活有关。将基于细胞的 ChIP 测序与基序分析和 TCGA RNA-seq 数据相结合，我们鉴定了一组候选 NF-kB 靶基因，这些基因上调且 DAB2IP 丢失，与几种致癌表型（包括 RNA 加工改变）相关。这项研究深入了解了通常侵袭性较低的 Luminal A 乳腺癌固有亚型的一部分中与侵袭性和复发相关的机制。

据报道，2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 会加剧癌症结果。然而，人们对 COVID-19 如何影响癌症预后和发展仍知之甚少。在这里，我们研究了严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2)（COVID-19 的病原体）对细胞癌症表型、癌症相关标记物和各种促炎细胞因子表达的影响。我们用刺突假病毒 (sPV) 和实验室储备的活 SARS-CoV-2 病毒感染表达血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 的前列腺 (22RV1) 和结直肠 (DLD-1) 癌细胞系。感染后，我们量化了细胞癌症表型、一些癌症标志物（包括 Ki-67、BCL-2、VIM、MMP9 和 VEGF）以及促炎细胞因子的基因表达水平的变化。使用 MTT 和伤口愈合测定进行表型分析，而使用实时定量 PCR (RT-qPCR) 进行基因表达分析。我们发现，SARS-CoV-2 感染会影响前列腺癌细胞和结直肠癌细胞中涉及细胞生长、凋亡和迁移的几个关键细胞途径。我们的结果表明，SARS-CoV-2 感染确实会影响各种癌细胞表型以及分子癌症标志物和促炎细胞因子的表达，尽管是以细胞类型特异性的方式。我们的研究结果暗示需要进一步研究，并可能对评估其他病毒对癌症进展的影响产生影响。© 2024。作者。

免疫检查点抑制剂（ICI）彻底改变了转移性恶性黑色素瘤（MM）的治疗并提高了长期生存率。尽管取得了令人印象深刻的结果，但一些患者仍然患有进展性疾病，并且正在寻找预测 ICI 治疗反应的生物标志物。在这项研究中，半乳糖凝集素 3 (Gal-3) 被认为是一种感兴趣的分子，既可以作为治疗反应的标志物，也可以作为增强 ICI 治疗的治疗靶点。我们之前已经证明了程序性细胞死亡 1 (PD-1) 和 Gal-3 之间的结合，在这里，我们研究了转移性 MM 患者中 PD-1、pembrolizumab 和 Gal-3 之间的相互作用。PD-1 之间的结合、pembrolizumab 和 Gal-3 通过表面等离子共振 (SPR) 和低温电子显微镜 (cryo-EM) 进行研究。在体外培养物中研究了该功能，并在接受派姆单抗治疗的转移性多发性骨髓瘤患者中测量了 PD-1 和 Gal-3 的可溶性水平。通过 SPR，我们证明 Gal-3 可以阻断 PD-1 和派姆单抗之间的结合，并使用冷冻电镜进一步可视化空间抑制。用 Gal-3 培养的 T 细胞减少了促炎细胞因子的产生，而帕博利珠单抗无法挽救这种情况。在转移性多发性骨髓瘤患者中，研究期间无进展生存期较长的患者血浆中 Gal-3 水平高，而疾病进展患者肿瘤中 Gal-3 表达高。帕博利珠单抗治疗后血浆中可溶性 PD-1 水平增加，并与疾病进展相关。我们证明 PD-1 和 Gal-3 之间的相互作用会干扰帕博利珠单抗的结合，支持 Gal-3 在pembrolizumab 无法挽救肿瘤微环境。© 作者（或其雇主）2024。根据 CC BY-NC 允许重复使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

尽管局部晚期口腔鳞状细胞癌（OCSCC）对标准治疗方式有部分反应，但仍提出了重大的临床挑战。本研究调查了这些肿瘤中程序性死亡配体 1 (PD-L1) 表达的预后意义，重点关注其与治疗结果和免疫微环境的关系。我们评估了 132 名 OCSCC 患者的肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL)，以评估他们对生存的影响。使用 CD3、CD68、CD11c、PD-L1 和 P40 的多重免疫组织化学染色来探讨早期 (n=22) 和局部晚期 (n=36) OCSCC 患者与临床结果的相关性。这些初步发现通过癌症基因组图谱 163 个局部晚期 OCSCC 肿瘤队列中的差异基因表达分析、基因集富集和免疫细胞解卷积得到了验证。此外，对较小队列 (n=10) 的单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 进一步表征了这些肿瘤中的 PD-L1hi 或 PD-L1lo 癌细胞。PD-L1 表达升高与患有癌症的患者的不良预后相关。接受标准辅助治疗的局部晚期 OCSCC，无论基于 TIL 评估的“热”或“冷”分类。 PD-L1hi 肿瘤表现出活跃的免疫反应表型，肿瘤微环境中富含 M1 巨噬细胞、CD8 T 细胞和 T 调节细胞。值得注意的是，PD-L1 表达对结果的负面影响主要归因于癌细胞而不是免疫细胞的表达。此外，scRNA-seq 揭示免疫相互作用对于癌细胞中 PD-L1 的上调并不重要，相反，涉及复杂的调控网络。此外，与早期肿瘤相比，PD-L1lo 局部晚期肿瘤表现出更复杂的通路富集和多样化的 T 细胞群。我们的研究结果强调了局部晚期 OCSCC 中 PD-L1 表达的预后意义，并揭示了 PD-L1 表达与早期肿瘤之间复杂的相互作用。肿瘤微环境中的 PD-L1 表达、免疫反应和分子途径。这项研究提供的见解可能会为未来的治疗策略提供信息，包括为 PD-L1hi 局部晚期 OCSCC 患者量身定制免疫治疗方法的可能性。© 作者（或其雇主）2024。CC BY 允许重复使用-NC。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

抗体药物偶联物 (ADC) 提供了一种有前景的方法，将单克隆抗体与化疗药物相结合，有效靶向癌细胞，同时最大限度地降低毒性。本研究探讨了双特异性 ADC (BsADC) 在喉鳞状细胞癌中的治疗效果和潜在机制。该 BsADC 选择性地靶向免疫检查点程序性细胞死亡配体-1 (PD-L1) 和 B7-H3，并精确递送小分子毒素单甲基 auristatin E。我们的研究结果表明，BsADC 的性能优于其双特异性抗体和 PD- L1 或 B7-H3 ADC 对应物，特别是在体外/体内肿瘤细胞毒性方面，表现出显着的免疫细胞毒性。此外，我们观察到肿瘤特异性免疫的有效激活以及免疫原性细胞死亡（ICD）标记物和潜在内质网应激的显着诱导。总之，这种新型 BsADC 通过免疫检查点抑制和 ICD 促进，放大了持久的肿瘤免疫细胞毒性，为未来的癌症治疗和克服耐药性提供新颖的见解和潜在途径。© 作者（或其雇主）2024。根据 CC BY-NC 允许重复使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

免疫检查点阻断（ICB）疗法是晚期癌症患者的重要治疗方法；然而，只有一小部分患有某些类型癌症的患者获得持久缓解。癌症疫苗是一种增强患者免疫反应的有吸引力的策略，但人们对免疫是否以及如何诱导长期肿瘤免疫重编程和阻止癌症进展知之甚少。我们开发了一种临床相关的遗传癌症小鼠模型，其中肝细胞偶尔发生致癌转化。我们比较了早期散发性病变小鼠与晚期病变小鼠中肿瘤特异性 CD8 T 细胞 (TST) 的分化情况，并测试了免疫治疗策略（包括疫苗接种和 ICB）如何影响 TST 功能和肝癌进展。 SV40 大 T 抗原 (TAG) 会发生 TAG 癌基因的自发重组和激活，导致罕见的早期癌性 TAG 表达病变，并不可避免地发展为肝癌。我们通过流式细胞术评估了早期和晚期肝损伤小鼠中肿瘤/TAG特异性CD8 T细胞的免疫表型（CD44、PD1、TCF1和TOX表达）和功能（TNFα和IFNγ细胞因子产生）。我们单独或与 ICB 联合对小鼠进行疫苗接种，以测试这些免疫治疗干预措施是否可以阻止肝癌进展并提高生存率。在患有早期病变的小鼠中，TST 的一个子集是 PD1 TCF1 TOX-，并且可以产生 IFNγ，而 TST 存在于肝癌中。患有晚期肝癌的小鼠患有PD1 TCF1lo/- TOX并且无法产生效应细胞因子。引人注目的是，接种减毒的表达 TAG 表位的单核细胞增生李斯特菌 (LMTAG) 可以阻止肝癌的发展，并导致 TST 群体产生 PD1 异质、TCF1 TOX 和多功能细胞因子生产者。疫苗引发的 TCF1 TST 可以自我更新和分化，将其确立为祖 TST。相比之下，ICB 给药并没有减缓癌症进展或提高 LMTAG 疫苗功效。在临床相关的散发性肝癌模型中，疫苗（而非 ICB）产生了功能性祖细胞 TST 群体并阻止了癌症进展。对于早期癌症或癌症复发风险较高的患者，免疫接种可能是最有效的策略。© 作者（或其雇主）2024。CC BY-NC 允许重复使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

除了在肿瘤细胞中发挥合成致死作用外，聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPis）还可以协调肿瘤免疫微环境（TIME），有助于抑制肿瘤生长。然而，目前尚不完全清楚 PARPis 是否以及如何触发肿瘤靶向免疫反应。为了解码 PARPis 重塑的免疫反应，我们对治疗前后的配对临床标本进行了 T 细胞受体 (TCR) 测序和免疫组织化学 (IHC) 分析。 niraparib 单药疗法来自一项前瞻性研究，以及 ID8 小鼠卵巢肿瘤。为了验证 PARPis 诱导免疫原性细胞死亡 (ICD)，我们分别对同源重组缺陷肿瘤细胞和患者来源的异种移植肿瘤组织进行免疫荧光/IHC 染色。为了证实 PARPis 引起肿瘤细胞焦亡，我们对细胞形态特征、gasdermin (GSDM) 蛋白的裂解以及通过基因下调/耗竭和选择性抑制激活 TNF-caspase 信号通路进行了全面评估。我们还使用同基因小鼠模型，将 CRISPR/Cas9 编辑的 Gsdme-/ - ID8 肿瘤细胞植入 C57BL/6 小鼠体内，评估了尼拉帕尼治疗后焦亡在肿瘤抑制和免疫激活中的关键作用。我们的研究结果表明，PARPis 增加了新抗原识别的 TCR 克隆和 TCR 克隆扩增，并诱导炎症 TIME，其特征是先天性和适应性免疫细胞的浸润增加。这种 PARPis 增强的免疫反应与 ICD 的诱导有关，特别是细胞焦亡，它具有独特的形态特征和 GSDMD/E 裂解。经验证，GSDMD/E 的裂解是由于 TNFR1 下游的 caspase 8 活性升高所致，而不是 FAS 和 TRAIL-R。抑制 PARP 后，NF-κB 信号通路被激活，导致 TNF-α 分泌增加，随后引发 TNFR1-caspase 8 级联反应。在同基因 ID8 小鼠模型中，通过消耗 Gsdme 来阻止细胞焦亡显着损害了 PARP 抑制的肿瘤抑制作用，并破坏了抗免疫反应。PARPis 通过 TNF-caspase 8-GSDMD/E 轴诱导一种称为细胞焦亡的特定类型的 ICD ，导致 TIME 发炎并增强肿瘤靶向免疫反应。这些发现加深了我们对 PARPis 活动的理解，并为 PARPis 与免疫治疗干预措施的协同作用指明了一条有前途的途径。NCT04507841.© 作者（或其雇主）2024。在 CC BY-NC 下允许重复使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

HBM4003 是一种新型抗 CTLA-4 重链抗体，旨在增强 Treg 消融和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，同时确保可控的安全性。该I期试验研究了HBM4003联合抗PD-1抗体特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤患者的安全性、药代动力学、免疫原性和初步疗效，特别是针对黑色素瘤。这项多中心、开放标签的I期试验分为两个阶段部分：剂量递增阶段（第 1 部分）和剂量扩展阶段（第 2 部分）。第1部分中，HBM4003以0.03、0.1、0.3mg/kg的剂量与特瑞普利单抗联合给药，固定剂量为每3周240mg。扩展阶段使用推荐的 II 期剂量（RP2D）。主要终点是第 1 部分的安全性和 RP2D，第 2 部分的客观缓解率 (ORR)。探索了基于细胞因子和多重免疫荧光染色的生物标志物。总共 40 名患者接受了研究治疗，其中 36 名患者接受 HBM4003 0.3mg 的 RP2D 治疗。 /kg 每 3 周加特瑞普利单抗 240 mg。 36 名参与者 (90.0%) 经历了至少一种治疗相关不良事件 (TRAE)，其中 10 名 (25.0%) 名患者经历了 ≥3 级 TRAE，5 名 (12.5%) 名患者经历了最严重的免疫介导不良事件 (irAE) 3 级。未发生 4 级或 5 级 irAE。疗效分析集包括 32 名接受 RP2D 治疗的黑色素瘤患者，并具有可用的基线后成像数据。抗PD-1/PD-L1治疗初治亚组和抗PD-1/PD-L1治疗失败亚组的ORR分别为33.3%和5.9%。在粘膜黑色素瘤中，两个亚组的 ORR 分别为 40.0% 和 10.0%。肿瘤中的基线高 Treg/CD4 比率是免疫治疗疗效的独立预测因素。HBM4003 0.3mg/kg 加每 3 周 240mg 特瑞普利单抗在实体瘤中显示出可控的安全性，并且没有新的安全信号。有限的数据表明其具有良好的抗肿瘤活性，尤其是在未经 PD-1 治疗的粘膜黑色素瘤中。NCT04727164.© 作者（或其雇主）2024。根据 CC BY-NC 允许重复使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

嵌合抗原受体（CAR）-T细胞在实体瘤治疗中面临许多障碍，包括异质抗原表达和低效的T细胞持久性。鸟苷酸环化酶 C (GUCY2C) 已被确定为适合靶向治疗的肿瘤抗原，因为其在正常组织中的肠道限制性表达模式以及在胃肠道肿瘤（尤其是结直肠癌）中的稳定过度表达。本研究研究了一种针对GUCY2C的抗原敏感且长效的CAR-T细胞。利用构建的具有不同GUCY2C表达密度的肿瘤细胞系，我们筛选出一种抗原敏感的单链可变片段（scFv），该单链可变片段（scFv）能够实现CAR-T细胞有效地根除GUCY2C低表达的肿瘤细胞。还构建了具有不同铰链、跨膜和共刺激结构域组成的 CAR-T 细胞，用于选择在体外和荷瘤小鼠中具有持久抗肿瘤功效的持久 CAR-T 形式。基于铰链和跨膜结构域的突变，进一步研究了其潜在机制。我们发现抗原敏感的scFv、CD8α铰链、CD8α跨膜和CD28共刺激结构域的组成增强了CAR-T细胞快速杀伤肿瘤，维持高活性。在各种结直肠癌模型中的扩展能力和长期疗效。持久的抗肿瘤功能归因于最佳的 CAR 补品信号传导，该信号赋予 CAR-T 细胞在没有抗原刺激的情况下自主激活、增殖、存活和细胞因子释放的能力。强直信号与 CD8α 铰链和跨膜结构域中的长度和半胱氨酸残基相关。这项研究证明了一种有效的 GUCY2C 靶向 CAR-T 细胞用于胃肠道肿瘤治疗，并强调了足够的强直信号对于有效 CAR-T 细胞的重要性实体瘤治疗。© 作者（或其雇主）2024。根据 CC BY-NC 允许重复使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

人源化免疫缺陷小鼠是研究移植的人类细胞与预重建的人类免疫系统之间功能相互作用的关键模型。这些模型有助于分子和细胞致病机制的研究，并能够评估免疫疗法的功效和毒性，从而加速其临床前和临床开发。目前的策略依赖于 CD34 造血祖细胞的低效、长期/延迟造血重建或外周血单核细胞 (PB-MNC) 的短期重建，与移植物抗宿主病 (GvHD) 的高发生率和低效的代表性相关免疫细胞群。在这里，我们假设免疫学上幼稚的脐带血单核细胞（CB-MNC）可以作为一种更好的替代品，提供持久且功能有效的免疫重建。我们对非肥胖糖尿病（NOD）进行了全面比较。Cg-Prkdc∧ˆscid-IL2rg∧ˆtm1Wjl/SzJ (NSG) 和 NSG-Tg(CMV-IL3,CSF2,KITLG)∧ˆ1Eav/MloySzJ (NSGS) 免疫缺陷者PB-MNC 或 CB-MNC 人源化后的小鼠模型。我们评估了各种人类免疫细胞随时间的植入动态，并监测了两种模型中 GvHD 的发展。对于最有前途的模型，我们使用肉瘤和白血病异种移植物在体外和体内广泛评估了免疫细胞功能。用 CB-MNC 人性化 NSGS 小鼠可以快速、稳健和持续地表达多种功能性人类淋巴和骨髓细胞群，同时最大限度地减少 GvHD 发生率。在该模型中，人类免疫细胞群显着损害肉瘤和 B 细胞急性淋巴细胞白血病细胞的生长和植入，免疫细胞水平与肿瘤生长之间存在显着的负相关。这项研究为癌症免疫治疗的各种应用建立了一个快速、高效、可靠的体内平台，特别是在临床开发之前探索体内癌细胞、免疫细胞和肿瘤微环境之间的复杂相互作用。©作者（或其雇主）2024。根据 CC BY-NC 允许重复使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。