BMS-986156 是糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体 (TNFR) 相关蛋白 (GITR) 的激动剂，可促进效应 T 细胞激活。联合抗 GITR、抗程序性死亡 1、抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 抗体和放射治疗可改善临床前研究中的肿瘤控制。在此，我们描述了 BMS-986156 ipilimumab 或 nivolumab 联合/不联合立体定向消融放疗 (SABR) 对晚期实体癌患者 (NCT04021043) 的安全性和有效性结果。这项开放标签、多组、单中心 I/II 期研究研究纳入了经组织学证实对标准治疗耐药的 IV 期实体癌患者。第 1 组（G1，n=20）接受四个周期的 ipilimumab (3 mg/kg) 加 BMS-986156（30 mg 作为剂量水平 1 (L1) 或 100 mg 作为剂量水平 2 (L2)），每 3 周一次（ Q3W）。第 2 组（G2，n=10）接受四个周期的 ipilimumab (3 mg/kg) 加 BMS-986156（剂量在 G1、Q3W 中确定）和 SABR（50 Gy/4 fx 或 60-70 Gy/10 fx）第 3 组（G3，n=20）接受四个周期的纳武单抗（480 毫克）加 BMS-986156（30 毫克），每 4 周使用 SABR 维持一次，最长可达 2 年。使用免疫相关反应标准每 1-3 个月进行一次评估，直至进展。2019 年 10 月至 2021 年 12 月期间纳入了 50 名患者，中位数为 3 个（IQR 2-4.25）初始治疗周期。 986156 与 ipilimumab 的耐受性良好。5 名患者因治疗相关不良事件 (TRAE) 而停用 BMS-986156，其中 22 名患者分别为 3 名 G1/L1、1 名 G1/L2 和 1 名 G2。经历过 1-3 级 TRAE（G1/L1、G1/L2、G2、G3 的 6、4、5、7 名患者）有 6 名 (12%) 经历过 3 级 TRAE（G1/L1 为 2、2、1、1 名患者）。 、G1/L2、G2、G3），最常见的是丙氨酸转氨酶升高（n=3，G1/L2、G2 和 G3）和天冬氨酸转氨酶升高（n=2，G2 和 G3）。没有 4-5 级 TRAE。总体而言，19/39 (48.7%) 符合疗效分析的患者病情稳定，3 例 (7.7%) 达到部分缓解。场外（远隔）疾病控制率（ACR）和场外（远隔）缓解率（ARR）分别为38.5％和7.7％，其中ACR最高（50％，9/18）和G3.BMS-986156 中的 ARR (11.1%, 2/18) 对 ipilimumab、nivolumab（联合或不联合 SABR）具有良好的耐受性。该人群的结果令人鼓舞，因为超过一半的患者疾病稳定/部分缓解。© 作者（或其雇主）2024。CC BY-NC 允许重复使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

组蛋白脱乙酰酶（HDAC）是一种通过改变蛋白质乙酰化水平来调节基因表达的蛋白酶，通常在肿瘤中异常激活。已批准的泛 HDAC 抑制剂 (HDACi) 已显示出治疗造血系统恶性肿瘤的临床益处。最近，HDAC 已成为抗肿瘤免疫的增强剂。然而，HDACs对肺腺癌（LUAD）肿瘤免疫微环境的影响及其潜在机制尚不清楚。采用皮下肿瘤C57BL/6J和BALB/c裸鼠进行体内治疗效果和机制研究。采用流式细胞术测量人CD8 T细胞与肿瘤细胞共培养后的毒性和耗竭，并确定肿瘤浸润CD8 T细胞的免疫表型。采用RNA测序、定量PCR、蛋白质印迹、ELISA、质谱、免疫共沉淀、染色质免疫沉淀和免疫组化等一系列实验技术来探讨其潜在的分子机制。泛HDACi伏立诺他（SAHA）促进CD8 T通过抑制 FGL1（新鉴定的 LAG-3 的主要配体）来调节 LUAD 中的细胞浸润和效应子功能。从机制上讲，SAHA 抑制 HDAC1（JAK1 的一种重要脱乙酰酶）的活性。这增加了 JAK1 在赖氨酸 1109 处的乙酰化水平，从而促进其蛋白酶体降解并随后减少 STAT3 驱动的 FGL1 转录。在免疫功能正常的 LUAD 小鼠模型中进一步探索了 SAHA 和抗 LAG-3 治疗的联合方案。与接受对照或单药治疗的小鼠相比，接受联合治疗的小鼠表现出较低的肿瘤负荷和优异的 CD8 T 细胞杀伤活性。我们的结果揭示了 HDACi SAHA 通过以下方式增强 CD8 T 细胞介导的抗肿瘤活性的新机制： HDAC1/JAK1/FGL1 轴，为 HDACis 和免疫疗法联合使用提供了理由。© 作者（或其雇主）2024。根据 CC BY-NC 允许重复使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

黑色素瘤抗原基因（MAGE）型抗原是癌症免疫治疗的有希望的靶标，因为它们在癌细胞中表达，但在正常组织中不表达（雄性生殖细胞除外）。小鼠 P1A 抗原具有这种 MAGE 型表达模式，并已被用作临床前肿瘤模型的靶抗原，旨在诱导抗肿瘤 CD8 T 细胞反应。然而，迄今为止，仅鉴定出一个 MHC I 限制性 P1A 表位。它由 H-2Ld 在 H-2d 遗传背景（例如 DBA/2 和 BALB/c）的小鼠中呈递。鉴于 C57BL/6 背景下存在多种基因改变小鼠品系，定义 H-2b 单倍型呈现的 P1A T 细胞表位将很有用，以促进更精细的机制研究。我们采用了异源初免-加强基于黑猩猩腺病毒 (ChAdOx1) 和编码 P1A 的改良痘苗安卡拉 (MVA) 的疫苗接种策略，可在 C57BL/6 小鼠中诱导 P1A 特异性 T 细胞反应。通过细胞内细胞因子染色和多参数流式细胞术测量疫苗诱导的反应。我们绘制了免疫原性 CD8 表位，并克隆了同源 T 细胞受体 (TCR)，用于过继细胞疗法。ChAdOx1/MVA-P1A 疫苗接种可在 C57BL/6 小鼠中诱导强烈的 P1A 特异性 CD8 T 细胞反应。该反应针对单个 9 氨基酸肽，其序列为 FAVVTTSFL，对应于 P1A 氨基酸 43-51。它由 H-2Db 提出。 P1A 疫苗接种，尤其是肌内注射 ChAdOx1 和静脉注射 MVA，可以保护小鼠免受表达 P1A 的 EL4 (EL4.P1A) 肿瘤细胞的攻击。我们鉴定并克隆了 4 个对 H-2Db 限制性 P1A43-51 肽具有特异性的 TCR。用这些 TCR 转导的 T 细胞识别 EL4.P1A，但不识别 MC38.P1A 和 B16F10.P1A 肿瘤细胞，可能是由于这些细胞中存在的蛋白酶体亚型存在差异。将这些 T 细胞过继转移到携带 EL4.P1A 肿瘤的小鼠中，可减少肿瘤生长并提高存活率。我们鉴定了 H-2b 背景中存在的 MAGE 型 P1A 肿瘤抗原的第一个 CD8 T 细胞表位。这为剖析 MAGE 型特异性抗肿瘤免疫的机制研究开辟了新的视角，利用了 C57BL/6 背景中丰富的基因改造小鼠品系。这应该有助于特定癌症免疫疗法的进步。©作者（或其雇主）2024。根据 CC BY-NC 允许重复使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

我们的目的是开发一种化学免疫治疗方案，包括一种新型维尔姆斯氏瘤 1 (WT1) 肽脉冲树突状细胞 (WT1-DC) 疫苗和多药化疗，并研究患有以下疾病的患者的安全性、临床结果和 WT1 特异性免疫反应：接受这种治疗的不可切除的晚期胰腺导管腺癌 (UR-PDAC)。 患有 UR-PDAC 的 III 期疾病（局部晚期 (LA-PDAC；n=6)）、IV 期疾病（转移性 (M-PDAC；n= 3)) 或术后复发疾病 (n=1) 被纳入本 I 期研究。患者仅接受一个周期的白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨治疗，随后接受 15 剂 WT1-DC 疫苗（不依赖于化疗）。新型 WT1 肽混合物由主要组织相容性复合物 II 类、人类白细胞抗原 (HLA)-A*02:01 或 HLA-A*02:06 特异性的多功能辅助肽和 HLA-A 特异性的杀伤肽组成*24:02.化学免疫治疗方案耐受性良好。在预后分析可行的 9 名患者中，长期 WT1 肽特异性迟发型超敏反应 (WT1-DTH) 阳性患者 (n=4) 的临床结果明显优于短期 WT1 患者-DTH 阳性患者 (n=5)。在化学免疫治疗期间，8 名患者被认为有资格进行转化手术，并接受 R0 切除（4 名 LA-PDAC 患者，1 名 M-PDAC 患者，1 名复发）或 R1 切除（1 名 M-PDAC 患者），1 名患有 M-PDAC 的患者接受 R1 切除（1 名 M-PDAC 患者）。 LA-PDAC 被确定为不可切除。在四名 R0 切除 LA-PDAC 患者中，有三名患者观察到长期 WT1-DTH 阳性。这三名患者在胰腺肿瘤微环境 (TME) 中表现出 T 细胞和程序性细胞死亡蛋白 1 细胞的显着浸润。所有长期 WT1-DTH 阳性的患者在开始治疗后至少存活 4.5 年。在长期 WT1-DTH 阳性患者中，两次接种疫苗后产生 IFN-γ 或 TNF-α 的 WT1 特异性循环 CD4 或 CD8 T 细胞的百分比显着高于短期 WT1-DTH 阳性患者。此外，在接种 12 次疫苗后，长期 WT1-DTH 阳性 PDAC 患者的循环调节性 T 细胞和骨髓源性抑制细胞的百分比均显着低于短期 WT1-DTH 阳性患者。 UR-PDAC 患者通过包括 WT1-DC 疫苗在内的联合化学免疫治疗方案产生的 WT1 特异性免疫反应可能会调节 TME 并实现转换手术，从而产生临床益处（在线补充文件 1）。jRCTc030190195.© 作者（s）（或其雇主）2024。根据 CC BY-NC 允许重复使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

结直肠癌 (CRC) 仍然是全球重大的医疗负担，其特点是肥胖和慢性炎症之间复杂的相互作用。虽然结直肠癌、肥胖和脂质代谢改变之间的关系尚不完全清楚，但有证据表明它们之间存在联系。在这项研究中，我们假设脂质代谢失调会导致结直肠癌中泡沫细胞 (FC) 的局部积累，进而破坏抗肿瘤免疫监视。通过数字病理学对受 T2-T4 结直肠癌影响的患者的肿瘤浸润 FC 和 CD8 进行量化N 期接受根治性前期手术 (n=65) 并与患者的临床结果相关。对 CRC 组织进行多参数高分辨率流式细胞术分析和批量 RNAseq，以评估与 FC 积累相关的免疫细胞浸润的表型和转录组程序。使用脂质吞噬巨噬细胞的体外人体模型探讨了 FC 的免疫抑制作用以及 FC 相关转化生长因子-β (TGF-β) 和抗 PD-L1 抑制的机制研究。FC（大型 CD68 Bodipy 巨噬细胞） ）在 CRC 样本的肿瘤边缘积累。 FChigh 肿瘤表现出 CD8 T 细胞减少和调节性 T 细胞 (Treg) 增加。功能转录谱描绘了一种免疫抑制环境，其特征是干扰素γ、记忆性CD8 T细胞和活化巨噬细胞减少，反映了T细胞耗竭和Treg富集增加。此外，FChigh肿瘤表型与标准临床因素无关，但与高体重指数（BMI）和血浆饱和脂肪酸水平相关。在 CD8low 肿瘤中，FChigh 表型与 8.6% 的 3 年无病生存率相关，而 FClow 为 28.7%（p=0.001）。体外研究表明，FC以TFG-β依赖性方式显着影响CD8增殖，而抑制TGF-β FC相关因子可恢复抗肿瘤免疫。FC通过TGF-β相关途径发挥免疫抑制活性，从而产生CD8 -排除微环境并识别原发性结直肠癌患者预后较差的免疫抑制肿瘤。 FC 与患者 BMI 和血脂异常的关联可能可以解释 CRC 与肥胖的联系，并在这种特定的临床环境中提供新颖的治疗和预防观点。© 作者（或其雇主）2024。CC 允许重复使用BY-NC。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

鉴于免疫检查点抑制剂（ICI）在癌症治疗中的广泛应用，我们遇到了各种与免疫相关的不良事件（irAE），包括与免疫相关的血液嗜酸性粒细胞增多。嗜酸性粒细胞增多症被证明是 ICI 有益临床反应的潜在阳性预测标志物。然而，有报道称嗜酸性粒细胞诱发的不良事件（Eo-irAE）伴有器官功能障碍，需要开始口服糖皮质激素治疗并停止 ICI。我们的目的是评估白细胞介素 (IL) 5 轴抑制在 Eo-irAE 中的疗效和安全性。继发于 ICI 治疗的 irAE。我们介绍了三例 Eo-irAE 病例，这些病例转诊至哈达萨希伯来大学医学中心的过敏和临床免疫学部门，接受帕博利珠单抗和纳武单抗（针对程序性细胞死亡 1 (PD-1) 受体的单克隆抗体）治疗后，针对两例黑色素瘤和一例转移性非小细胞肺癌。在知情同意和委员会批准后，两名患者接受了 1-3 剂美泊利珠单抗 (100mg) 单克隆 IgG1 kappa 抗 IL-5 抗体治疗，一名患者接受了最新 9 剂贝那利珠单抗 (30mg) 单克隆抗体治疗针对白细胞介素 5 受体 α 链的 IgG1 kappa 抗体，均皮下注射。对患者进行仔细随访，并通过体检和实验室测试评估治疗反应。治疗后 8-12 个月观察到 2300-8000 K/UL 水平的嗜酸性粒细胞增多，并伴有呼吸困难、关节痛、肌痛、筋膜炎、“硬斑病”症状样病变、疲劳、腹部不适、瘙痒和胸痛。 ICI 终止并没有改善症状，两名患者对糖皮质激素耐药，因此开始生物治疗以抑制 IL5 轴。患者表现出快速的临床反应，外周血嗜酸性粒细胞水平下降，症状长期缓解。没有任何负面影响的信号，例如 IL5 轴抑制后肿瘤进展。ICI 治疗继发的嗜酸性粒细胞增多可导致器官功能障碍。停止 ICI 可能无效，并且类固醇治疗可能难以缓解症状，因此应考虑靶向抑制 IL5 轴。© 作者（或其雇主）2024。CC BY-NC 允许重复使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

肿瘤微环境（TME）的状况与头颈鳞状细胞癌（HNSCC）的发展密切相关，并显着影响免疫治疗的疗效。最近的研究强调了 PNCK 在癌症进展中的关键作用，但其与免疫治疗的关系仍然难以捉摸。我们利用队列和公共数据库的测序数据来评估 PNCK 表达、预后意义和免疫功效预测。体外和体内实验探讨了 PNCK 在 HNSCC 进展中的作用。动物模型评估了 PNCK 敲低联合免疫检查点抑制剂 (ICIs) 的治疗效果和生存益处。单细胞转录组学分析了PNCK对TME的影响，蛋白质组学研究阐明了其机制。PNCK在HNSCC的进展中发挥多方面的关键作用。较低的 PNCK 表达与预后改善、免疫细胞浸润增强以及对 ICI 的反应性增强相关。相反，PNCK 促进小鼠 HNSCC 细胞迁移、侵袭、增殖、集落形成、斑马鱼血管生成和肿瘤生长。此外，靶向 PNCK 增强了对 ICI 的敏感性，并导致 TME 内 T 细胞和 B 细胞比例的显着改变。这些变化归因于 PNCK 磷酸化 ZEB1 的核转录受到抑制，从而限制细胞因子的释放并刺激免疫微环境来调节 TME。抑制 PNCK 可能是治疗 HNSCC 的潜在策略，因为它可以激活免疫反应并抑制 TME。改善 TME，从而增强 HNSCC 患者免疫治疗的功效。© 作者（或其雇主）2024。CC BY-NC 允许重复使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

卵巢癌仍然是肿瘤学领域的一个巨大挑战，需要创新的治疗方法。 Claudin-6 (CLDN6) 是紧密连接分子 CLDN 家族的成员，在健康组织中的表达可以忽略不计，但在包括卵巢癌在内的各种恶性肿瘤中表现出异常上调。尽管目前正在研究几种针对 CLDN6 的治疗方式，但仍然需要更有效的治疗选择。虽然 T 细胞接合剂 (TCE) 作为有效的免疫治疗剂具有巨大的前景，但由于仅刺激 CD3 而没有共刺激，因此它们目前在靶抗原选择和 T 细胞耗竭方面的功效和安全性必须得到改善，特别是针对实体瘤。为了为卵巢癌提供有效的治疗选择，我们生成了 SAIL66，这是一种针对 CLDN6/CD3/CD137 的三特异性抗体。使用我们专有的下一代 TCE 技术（双 Ig），SAIL66 被设计为通过一个 Fab 与 CLDN6 结合CD3/CD137 与另一个结合，从而通过 CD3 激活和 CD137 共刺激来激活 T 细胞。 SAIL66 的临床前表征是在一系列体外和体内研究中进行的，其中包括与靶向 CLDN6 和 CD3 的传统 TCE 进行比较。尽管 CLDN6 与其他 CLDN 家族成员之间具有高度相似性，但 SAIL66 表现出对 CLDN6 的高度特异性，从而降低了脱靶毒性的风险。在与 CLDN6 阳性癌细胞的体外共培养测定中，我们证实 SAIL66 强烈激活 Jurkat 报告系统中的 CD137 信号，并优先诱导从人外周血单核细胞分离的 CD4 和 CD8 T 细胞的激活。传统传统文化表现形式。体内研究表明，与传统的 CLDN6 TCE 相比，SAIL66 通过 CD137 共刺激导致肿瘤内 T 细胞浸润更明显增加，耗尽的 T 细胞减少，从而在荷瘤小鼠模型中产生更好的抗肿瘤功效。我们的数据表明，SAIL66 旨在结合 CLDN6、CD3 和 CD137，具有增强抗肿瘤活性的潜力，并为表达 CLDN6 的卵巢癌和其他实体瘤患者提供有效的治疗选择。目前正在进行临床试验，以评估 SAIL66 的安全性和有效性。© 作者（或其雇主）2024。根据 CC BY-NC 允许重复使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

阻断程序性死亡 (PD)-1 或其配体 (PD-L1) 的抗体彻底改变了癌症治疗，但许多患者并未获得持久的益处。 PD-(L)1 难治性患者需要刺激抗肿瘤免疫的新疗法。干扰素基因刺激物 (STING) 蛋白是一种细胞质 DNA 的先天传感器，是一个有前景的靶标，目前有多种激动剂正在开发中。然而，最近大多数临床试验的缓解率较低，且缓解机制仍不清楚。我们报告了一名抗 PD-L1 难治性默克尔细胞多瘤病毒 (MCPyV) 阳性、转移性默克尔细胞癌 (MCC) 患者的详细生物标志物分析，该患者接受瘤内 (IT) STING 激动剂 (ADU-S100) 加静脉注射治疗抗 PD-1 抗体（spartalizumab），并经历了持久的客观反应，注射和非注射病变均得到消退。我们通过单细胞 RNA 测序分析了患者治疗前和治疗后的肿瘤和外周血样本，30-参数流式细胞术、T 细胞受体测序和多重免疫组织化学。我们使用负载 MCPyV 肽的人类白细胞抗原 (HLA)-I 四聚体分析了癌症特异性 CD8 T 细胞。我们还分析了另外 88 个 MCC 肿瘤标本和 MCC 细胞系的肿瘤微环境 (TME) 中的 STING 表达和信号传导。我们在基线时在患者肿瘤中观察到高水平的 MCPyV 特异性 T 细胞（T 细胞的 12%）。这些癌症特异性 CD8 T 细胞表现出衰竭特征，包括高 TOX 和低 TCF1 蛋白。使用 STING 激动剂加抗 PD-1 治疗后，IT CD8 T 细胞扩增了三倍。我们还观察到 MCC TME 中抗原呈递可能改善的证据（HLA-I 阳性癌细胞增加四倍以上）。在我们患者肿瘤内的任何癌细胞或其他 88 个 MCC 肿瘤中均未检测到 STING 表达，但在所有 89 个 MCC 肿瘤内的免疫和基质细胞中观察到高 STING 表达。我们的结果表明，STING 激动剂可能能够间接在MCC 通过 TME 中的免疫细胞和基质细胞发出信号，可能不一定需要癌细胞中表达 STING。这种方法对于 TME 中已经被炎症细胞浸润但通过 HLA-I 下调逃避免疫检测的肿瘤可能特别有效。© 作者（或其雇主）2024。CC 允许重复使用BY-NC。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

肿瘤选择性溶瘤病毒载体是有前景的抗癌疗法；然而，晚期/转移性癌症的剂量和效力方面的挑战限制了疗效和使用。 NG-350A 是下一代血液稳定的腺病毒载体，经过改造可表达激动剂抗分化簇 (CD)40 抗体，而不影响肿瘤选择性和溶瘤效力。评估了 NG-350A 的静脉内和瘤内 (IT) 给药在转移性/晚期上皮肿瘤患者的 Ia/Ib 期研究中 (NCT03852511)。分别对静脉注射（有四种剂量水平，每种剂量水平在 57 天治疗期的第 1、3 和 5 天进行输注）和 IT（仅在第 1 天单次注射或在第 1、8、15 天和第 1、8、15 天进行注射）分别进行剂量递增。 22）行政管理。主要目标是安全性和耐受性；次要目标包括确定推荐剂量、药代动力学和免疫原性。总共有 25 名经过深度治疗的患者接受了 NG-350A（16 名静脉注射，9 名 IT 给药）。静脉注射和 IT 给药均具有良好的耐受性，没有证据表明转基因相关或脱靶病毒毒性。静脉内和 IT 给药导致全身 NG-350A Cmax 呈剂量依赖性增加。尽管两种给药途径都会诱导抗病毒抗体，但在最后一次给药后长达 7 周内观察到 NG-350A 在血液样本中持续存在，特别是在静脉注射剂量水平较高的情况下。两种给药途径的活检样本都证明了 NG-350A 能够递送至肿瘤；静脉输注观察到剂量依赖性模式，第 57 天时有 4 名患者的活检中载体 DNA 保持阳性。在 5/12 接受静脉治疗的患者和 1/9 接受 IT 治疗的患者中检测到复制 NG-350A 的转基因信使 RNA注射后观察到炎症细胞因子持续增加，特别是静脉注射剂量水平较高时。这项 1a 期研究为 NG-350A 提供了初步的机制证明，并提供了肿瘤递送、病毒复制和转基因表达的有力证据，尤其是静脉给药后。缺乏转基因相关或脱靶病毒毒性与 NG-350A 的高度选择性递送和复制一致，即使是在全身递送后也是如此。现在将评估静脉给药 NG-350A 与派姆单抗 (NCT05165433) 以及放化疗 (NCT06459869) 组合的疗效。NCT05165433、NCT06459869。© 作者（或其雇主）2024 年。 Re - CC BY-NC 允许使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。