胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的原发性颅内肿瘤，对常规临床化疗高度耐药。最近，诱导铁死亡正在成为治疗各种肿瘤的假定策略。然而，有效且适用的肿瘤铁死亡诱导剂的鉴定仍然具有挑战性。在这项研究中，我们发现长卡乌林 A (LK-A) 是一种从药用植物 Isodon ternifolius 中分离出来的天然二萜类化合物，具有很强的抗 GBM 能力，可诱导显着的 GBM 细胞铁死亡，同时抑制关键的抗铁死亡因子谷胱甘肽过氧化物酶 4（ GPX4）。 GPX4 启动子包含保守的 CpG 岛。 LK-A 诱导的 GPX4 抑制与 10-11 易位 2 (TET2)（一种关键的 DNA 去甲基化酶）的抑制以及 GPX4 启动子高甲基化的增加同时发生。此外，在皮下和原位异种移植小鼠模型中，LK-A 促进 GBM 铁死亡改变并抑制 GBM 进展，而 GPX4 过表达在体外和体内很大程度上消除了其抗 GBM 作用，表明 LK-A 诱导 DNA 甲基化-引起的 GPX4 抑制和铁死亡对其抗 GBM 功能至关重要。我们的研究共同阐述了 GBM 铁死亡的重要表观遗传途径，并揭示了 LK-A 治疗 GBM 患者的关键药理学特性。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V. 出版。

精准肿瘤学是由生物标志物驱动的。对于多形性胶质母细胞瘤（GBM）这种最常见的恶性成人原发性脑肿瘤，O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）基因启动子甲基化是重要的预后和治疗临床生物标志物。生物样本储存、固定、取样和处理等耗时的预分析步骤是数据不可重复性的根源，并且所有这些预分析变量都被 MGMT 启动子甲基化的肿瘤内异质性所混淆。为了评估分析前变量对 GBM DNA 甲基化的影响，使用了组织储存/采样 (CryoGrid)、样品制备多超声仪 (PIXUL) 和 5-甲基胞嘧啶 (5mC) DNA 免疫沉淀 (Matrix MeDIP-qPCR/seq) 平台用过的。通过 MeDIP-qPCR 检测的 MGMT 启动子甲基化状态通过甲基化特异性 PCR (MS-PCR) 进行了验证。冷冻和福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 样品对中的 MGMT 启动子甲基化水平没有统计学差异，证实了 FFPE 用于 MGMT 启动子甲基化分析的可靠性。温离体缺血（37°C 下长达 4 小时）和 3 个重复样品解冻和冷冻循环对 MGMT 启动子、外显子和增强子区域的 5mC 没有统计学影响，表明 DNA 甲基化对样品处理条件中常见变化的抵抗力在研究和临床环境中可能会遇到。 26-34% 的样本在 MGMT DNA 启动子甲基化方面表现出肿瘤内异质性。这些数据表明，样品固定、缺血持续时间和温度以及 DNA 甲基化测定技术的变化对 MGMT 启动子甲基化评估没有统计学上的显着影响。然而，肿瘤内甲基化异质性强调了不同 GBM 地理肿瘤位点的多次活检在评估 MGMT 启动子甲基化状态中的价值。 Matrix-MeDIP-seq 分析显示，MGMT 启动子甲基化状态与其他差异甲基化基因组位点（例如 HOXA 和 lncRNA）聚集在一起，这些位点对上述预分析条件的变化具有弹性。这些观察结果为开发更精细的基于数据的表观遗传 GBM 生物标志物提供了新的机会。在这方面，高通量 CryoGrid-PIXUL-Matrix 工具箱可能会很有用。版权所有 © 2024。由 Elsevier Inc. 出版。

铁是人体必需的生物矿物质。在这里，我们描述了一个载铁癌症相关成纤维细胞的子集，称为 FerroCAF，它利用铁诱导前列腺癌的免疫抑制并预测不利的临床结果。 FerroCAF 分泌骨髓细胞相关蛋白，包括 CCL2、CSF1 和 CXCL1，以招募免疫抑制性骨髓细胞。我们报告了小鼠和人类前列腺癌以及人类肺癌和卵巢癌中存在 FerroCAF，并鉴定了一种保守的细胞表面标记物——脊髓灰质炎病毒受体。从机制上讲，FerroCAF 中铁的积累是由血红素降解过程中 Hmox1 介导的铁释放引起的。细胞内铁激活 Kdm6b（一种铁依赖性表观遗传酶），诱导可接近的染色质状态和骨髓细胞相关蛋白基因的转录。通过抑制 Hmox1/铁/Kdm6b 信号轴来靶向 FerroCAF 可产生抗肿瘤免疫和肿瘤抑制。总的来说，我们报告了一个载铁的 FerroCAF 簇，它通过铁依赖性表观遗传重编程机制驱动免疫抑制，并揭示了增强抗肿瘤免疫力的有希望的治疗靶点。© 2024。作者。

在过去的十年中，随着分子平台允许对儿科中枢神经系统 (CNS) 肿瘤的基因组图谱进行表征，儿科神经肿瘤学发生了巨大的变化。 NTRK 融合是致癌驱动改变，已在多种肿瘤类型中发现，包括儿童中枢神经系统肿瘤。近年来，NTRK 抑制剂已成为一类有前途的 NTRK 基因融合儿童中枢神经系统肿瘤靶向治疗药物。在复发性儿童中枢神经系统肿瘤中使用拉罗替尼和恩曲替尼已在很大一部分患者中产生了快速而强劲的反应。尽管接近 20% 的患者会出现自发性骨折，但这些药物的耐受性良好。鉴于复发性疾病患者的现有数据，在前期环境中使用 NTRK 抑制剂的临床试验是疗效测试的下一个自然进展，并且许多试验目前正在进行中。为了优化 NTRK 抑制剂的使用并确定最有可能从中受益的 NTRK 融合阳性 CNS 肿瘤患者，仍然需要解决一些挑战。随着这些药物的使用越来越广泛，耐药性将成为一个更加普遍的问题，需要针对这种情况制定策略。本文总结了 NTRK 抑制剂治疗儿童中枢神经系统肿瘤的现状，并讨论了其未来扩大使用的机遇和挑战。© 2024。作者，获得 Springer Nature Switzerland AG 的独家许可。

Chemobrain 是基于阿霉素 (DOX) 的化疗的一种具有挑战性的副作用，会损害癌症幸存者的认知能力。 DOX 通过氧化应激触发化学脑，导致炎症和细胞凋亡。 Empagliflozin (EMPA) 是一种钠葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂，通过减少活性氧 (ROS) 和炎症表现出神经保护作用，但其针对 DOX 诱导的化学脑的保护机制尚不完全清楚。因此，本研究旨在研究 EMPA 对 DOX 诱导的大鼠趋化脑的神经保护作用，并揭示潜在的保护机制。将 50 只雄性 Wistar 大鼠分为对照组、EMPA、DOX（2mg/kg，IP，每周一次，持续 4 周）和两个治疗组（DOX EMPA 5 和 10mg/kg/天，PO，持续 4 周）。行为测试显示，与 DOX 相比，EMPA 治疗组的记忆力、运动表现得到改善，焦虑减少，且较高剂量的效果更佳。组织病理学分析显示，EMPA 治疗组的皮质和海马完整神经元增加，其中 CA3 增加 346.4%（p < 0.0001），齿状回增加 19.1%（p = 0.0006），皮质增加 362.6%（p < 0.0001）高剂量 EMPA 组。高剂量 EMPA 组的生化研究显示炎症和细胞凋亡标记物 (JNK/PARP-1/NLRP3/MuRF-1/FOXO-1) 显着减少，SIRT-1 蛋白表达增加 389.9% (p < 0.0001)，相对于 DOX 组，miRNA-34a 和 LncRNA HOTAIR 基因表达减少（分别为 50.4% 和 53.4%，p < 0.0001）。总之，EMPA 表现出优异的行为和组织病理学结果，特别是在较高剂量下，将其定位为一种有前途的针对 DOX 诱导的化学脑的神经保护候选药物，可能通过调节 SIRT-1、NF-κb、IL-1β 和氧化应激途径。版权所有 © 2024 Elsevier B.V. 保留所有权利。

为了应对 DNA 复制过程中端粒磨损的挑战，癌细胞主要使用端粒酶，或者在 10-15% 的情况下使用端粒替代延长 (ALT)。然而，ALT 的复杂细节仍然难以捉摸。在这项研究中，我们发现 ALT 细胞中核纤层相关多肽 2 α (LAP2α) 的敲低会导致端粒功能障碍，引发 ALT 相关标志显着增加，包括高频率的 PML 体 (APB)、富含 C染色体外环（C 环）和端粒姐妹染色单体交换（T-SCE）。此外，LAP2α 在端粒双链断裂后端粒酶阳性细胞的断裂诱导端粒复制中发挥着关键作用。从机制上讲，我们的研究表明 LAP2α 可能影响端粒异染色质状态的调节，从而影响端粒的可及性。与我们的研究结果一致，LAP2α 表达在 ALT 阳性骨肉瘤中显着降低。使用甲氨蝶呤 (MTX) 可以恢复因 LAP2α 耗竭而改变的异染色质状态。 ALT 阳性患者来源的异种移植 (PDX) 小鼠模型中肿瘤增殖的显着抑制证明了这一点。这些结果表明 LAP2α 在调节 ALT 活性中的重要作用，并为了解核纤层相关蛋白和端粒之间在维持端粒长度方面的相互作用提供了见解。重要的是，我们的研究结果可能有助于确定骨肉瘤治疗药物 MTX 更合适的目标人群。© 2024。作者。

与传统方法相比，纳米药物递送系统（NDDS）的最大优势是通过细胞防御机制的饱和，将大量药物有效靶向和递送到癌细胞中，从而提高其治疗效果。在此，我们设计了双pH/氧化还原响应的DTX负载聚(β-氨基酯)(PBAS)胶束，其装饰有嵌合肽和TA1适体。体外和体内结果表明，设计的纳米平台在血液循环中具有不可检测的性质，但在暴露于4T1乳腺癌的肿瘤微环境（TME）后，它突然变成了双靶向纳米颗粒（NPs）（含有两个配体， SRL-2 和 TA1 适体）。在癌细胞的高 GSH 和低 pH 条件下，双重靶向 NP 被破坏，导致 DTX 释放放大（24 小时约为 70%）。负载 DTX 的 MMP-9 敏感七肽/TA1 适体修饰的聚（β-氨基酯）（MST@PBAS）胶束和游离 DTX 暴露 48 小时后测定的 IC50 值分别为 1.5 µg/ml 和 7.5 µg/毫升，分别。纳米配方 DTX 的细胞毒性比游离 DTX 强 5 倍（P 值 0.001）。细胞周期测定测试结果表明，暴露于 MST@PBAS 胶束后，亚 G1 群体 (48%) 显着增加，表明细胞周期停滞引起的细胞凋亡已经发生。负载 DTX 的 MST@PBAS 胶束显示早期凋亡水平 (59.8%) 显着高于游离 DTX (44.7%)（P 值 ˂ 0.001）。有趣的是，体外摄取研究表明，与单靶向 NP 相比，双靶向 NP 的 TME 积累显着更高（6 倍）（P 值 < 0.001），体内生物分布和荧光 TUNEL 测定实验进一步证实了这一点。 NPs 治疗组在 4T1 荷瘤 Balb/c 小鼠中表现出显着的肿瘤生长抑制作用，其抑制效果仅为药物模型 DTX 治疗剂量 (TD) 的 1/10。总之，巧妙设计的纳米结构通过增强肿瘤靶向性、更准确地输送化疗药物、促进药物释放、减少治疗剂量和降低抗癌药物的副作用，证明了改善的抗癌效果。© 2024。作者。

在这项研究中，我们测试了一种新方法，将通常与乳腺癌相关的生物标志物“重新利用”，用于治疗黑色素瘤。 HER2/neu 是乳腺癌中一种特征明确的生物标志物，有效的抗 HER2/neu 疗法很容易获得。我们构建了编码 c-erb-B2 的慢病毒，c-erb-B2 是 HER2/neu 的动物（大鼠）同源物。这用于体外转染 B16 黑色素瘤，用于原位临床前小鼠模型，导致大鼠 c-erb-B2 表达作为抗 c-erb-B2 单克隆抗体的新抗原靶标 (7.16.4)。表达c-erb-B2的黑色素瘤被命名为B16/neu。 7.16.4 对 B16/neu 产生统计学显着的体内抗肿瘤反应。这种效应是由 NK 细胞抗体依赖性细胞介导的细胞毒性介导的。为了进一步模拟人类黑色素瘤（表达 < 5% HER2/neu），我们的c-erb-B2编码慢病毒被用来在体内接种幼稚（野生型）B16肿瘤，从而成功表达c-erb-B2。当与 7.16.4 组合时，再次证明了抗肿瘤反应，其中约 40% 的用 c-erb-B2 慢病毒和 7.16.4 治疗的小鼠实现了完全临床反应和长期存活。我们首次展示了一种新策略，将 c-erb-B2 重新用作黑色素瘤的新抗原靶点。我们的研究结果在当代环境中尤其重要，因为新型抗 HER2/neu 抗体药物疗法已显示出更高的疗效。© 2024。作者。

蝎毒可能含有具有潜在益处的药理物质。多项科学研究表明，特定的蝎毒可诱导细胞凋亡并抑制癌细胞的发展。本研究调查了来自Hottentotta saulcyi (H. saulcyi) 的粗毒液对体内小鼠模型和体外乳腺癌细胞的潜在抗癌特性。通过施加 8 和 10 V 电压的电刺激获得 H. saulcyi 蝎子的毒液。测定平均致死剂量 50 (LD50)。目前的工作使用荧光显微镜、MTT 测定和流式细胞术评估评估了 H. saulcyi 毒液的体外细胞毒性和形态特征。此外，还进行了研究以评估对乳腺癌小鼠模型的体内细胞毒性作用。在显微镜下对用蝎毒处理过的MCF-7细胞进行检查，发现存在正在凋亡的细胞。 H. saulcyi 的毒液具有抗癌特性，观察发现，当暴露于 1.47 mg/L 剂量时，MCF-7 细胞的凋亡率为 62.12%。基于所获得的结果，可以显示MCF-7细胞的存活率显着降低(P < 0.01)。此外，研究结果表明，H. saulcyi 的毒液导致 TNF-α、IL-6、IL-10、TGF-β 和 caspase 的合成显着增加（P<0.05）。与健康个体的对照组相比，施用 H. saulcyi 毒液的治疗组显示促凋亡基因的表达显着增强。与健康毒液治疗组（P<0.05）和恶性毒液治疗组（P<0.01）相比，健康对照组的BCL2基因转录表现出统计学上显着的增加。 H. saulcyi 的粗毒液在展示抗癌特性方面具有相当大的前景。可能需要进一步的研究来探索使用 H. saulcyi 粗毒液作为预防乳腺癌的药物平台的潜力。© 2024。作者。

透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是胰腺转移（PM）最常见的起源。 PM-ccRCC 中已报道了独特的基因组畸变、良好的预后、高血管生成的临床观察以及随后的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 敏感性。然而，迄今为止尚未进行功能或单细胞研究。我们招募了 5 名 PM-ccRCC 患者，并研究了他们的患者来源细胞 (PDC) 的基因组、单细胞转录组和药物敏感性概况。 PM 描述了预期的和新的基因组改变。此外，转录组学与原发性和转移性 ccRCC 不同，PI3K/mTOR 上调，并且支持临床观察 - 血管生成途径。通路水平的数据整合表明转录组学可以最好地解释药物敏感性。因此，PM-ccRCC PDC 对许多 PI3K/mTOR 抑制剂具有敏感性。总而言之，我们在 PM-ccRCC 中展示了独特的基因组和转录组特征，强调了转录组学在解释药物敏感性方面的优越性，并鼓励在 PM-ccRCC 中使用 TKI 和 PI3K/mTOR 抑制剂。© 2024。作者。