肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

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膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

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肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

Rui-JinJi,Guo-HuaCao...

Epitope prime editing shields hematopoietic cells from CD123 immunotherapy for acute myeloid leukemia.

急性髓系白血病（AML）是一种以造血干细胞和祖细胞（HSPC）异常分化为特征的恶性肿瘤。虽然嵌合抗原受体 T (CAR-T) 细胞免疫疗法以 AML 细胞为目标，但它们通常通过攻击表达相同抗原的正常细胞来诱导严重的靶向/脱瘤毒性。在这里，我们使用碱基编辑器 (BE) 和初等编辑器 (PE) 来修饰 HSPC 上 CD123 的表位，保护健康细胞免受 CAR-T 诱导的细胞毒性，同时保持其正常功能。尽管BE可以有效地编辑表位，但复杂的旁观者产物是一个问题。为了提高精度，我们优化了 Prime 编辑，将 HSPC 中的编辑效率从 5.9% 提高到 78.9%。表位修饰的细胞能够抵抗 CAR-T 裂解，同时保留正常的分化和功能。此外，注入人源化小鼠体内的 BE 或 PE 编辑的 HSPC 赋予骨髓谱系对 CAR-T 免疫疗法的选择性抗性，证明了治疗复发性 AML 的概念验证策略。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。

GuoqiangHan,ManmanCu...

Selective translation of nuclear mitochondrial respiratory proteins reprograms succinate metabolism in AML development and chemoresistance.

线粒体适应动态地重新编程细胞生物能量和代谢，并赋予人类癌症的关键特性。然而，这些线粒体反应的选择性调节在很大程度上仍然难以捉摸。在这里，受到急性髓系白血病 (AML) 基因筛查的启发，我们将 RAS 效应子 RREB1 确定为翻译调节因子，并揭示了人类癌症中核编码线粒体蛋白的独特翻译控制系统。 RREB1 缺失会降低线粒体活性和琥珀酸代谢，从而损害白血病干细胞 (LSC) 功能和 AML 发展。补充复合体 II 亚基 SDHD 可以纠正这些缺陷。值得注意的是，复合物 II 的抑制使 AML 细胞对 Venetoclax 治疗重新敏感。从机制上讲，短的 RREB1 变体与 3' UTR 中的保守基序结合，并与延伸因子 eEF1A1 配合，增强核编码线粒体 mRNA 的蛋白质翻译。总体而言，我们的研究结果揭示了 AML 发病机制中线粒体适应的独特翻译控制机制，并为针对 LSC 的这一脆弱性提供了潜在策略。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。

ClaudiaRBall,StefanF...

Let's get functional: Drug sensitivity profiling to enable precision sarcoma medicine.

患者来源的肿瘤模型中的药物敏感性分析为改善缺乏有效疗法的癌症的结果提供了新的希望。 Al Shihabi 等人1 证明，骨和软组织肉瘤的短期培养物能够对多种药物和组合进行具有临床意义的筛选，标志着这些高风险疾病的个性化护理取得了重大进展。版权所有 © 2024 Elsevier Inc.。预订的。

AdrianaMigliorini,Sa...

Embryonic macrophages support endocrine commitment during human pancreatic differentiation.

器官发生是一个复杂的过程，依赖于源自微环境的外在因素和组织特异性内在因素之间的动态相互作用。对于胰腺内分泌细胞，局部生态位由腺泡和导管细胞以及神经元、免疫、内皮和基质细胞组成。早在受孕后 6 周就已在人类胰腺中检测到造血细胞，但它们是否在人类内分泌生成过程中发挥作用仍不清楚。为了研究这一点，我们对妊娠中期的人类胰腺进行了单核 RNA 测序 (snRNA-seq)，并鉴定了多种造血细胞，包括组织驻留巨噬细胞的两个不同亚群。利用这一发现，我们开发了人类胚胎干细胞来源的内分泌巨噬细胞类器官的共培养系统，以模拟它们在体外的相互作用。在这里，我们证明巨噬细胞在体外支持内分泌细胞的分化和活力，并增强组织植入，强调了它们在糖尿病组织工程策略中的潜在作用。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。

CELL PROLIFERATION

ChangLi,YuningZhou,Y...

miR-27a-3p regulates intestinal cell proliferation and differentiation through Wnt/β-catenin signalling.

CELL PROLIFERATION

肠干细胞分化为吸收性肠上皮细胞，其特征是刷状缘酶（例如肠碱性磷酸酶（IAP））增加，构成绒毛中终末分化细胞的大部分（95%）。肠上皮完整性的丧失在炎症性疾病和胃肠道感染中起着关键作用。在这里，我们证明肠道微小RNA（miR）-27a-3p是肠上皮细胞增殖和肠上皮细胞分化的重要调节因子。抑制内源性 miR-27a-3p 会导致小鼠和人小肠类器官中肠上皮细胞分化增加并减少肠上皮细胞增殖。从机制上讲，miR-27a-3p 至少部分通过调节视黄酸受体 α (RXRα)（Wnt/β-catenin 信号传导调节剂）来调节肠细胞分化和增殖。抑制 miR-27a-3p 会增加 RXRα 的表达，同时降低活性 β-catenin 和细胞周期蛋白 D1 的表达。相反，miR-27a-3p模拟物的过度表达会降低RXRα的表达并增加活性β-连环蛋白和细胞周期蛋白D1的表达。此外，miR-27a-3p模拟物的过度表达会导致肠上皮细胞分化受损并增加肠上皮细胞增殖。这些改变被 Wnt 抑制减弱或阻断。我们的研究表明 miR-27a-3p/RXRα/Wnt/β-catenin 通路对于维持小肠肠上皮细胞稳态非常重要。© 2024 作者。北京干细胞与再生医学研究院和John Wiley联合出版的《细胞增殖》

CELL PROLIFERATION

XiaoxuDong,GangPei,Z...

Flavonoid chrysin activates both TrkB and FGFR1 receptors while upregulates their endogenous ligands such as brain derived neurotrophic factor to promote human neurogenesis.

CELL PROLIFERATION

神经发生是从神经干细胞（NSC）生成新神经元的过程，在神经系统疾病中发挥着至关重要的作用。该过程涉及一系列步骤，包括 NSC 增殖、迁移和分化，这些步骤受到神经营养性 Trk 和成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 信号传导等多种途径的调节。尽管发现了许多能够调节神经发生各个阶段的化合物，但识别可以调节神经发生的多个细胞过程的药物仍然具有挑战性。在这里，通过筛选膳食功能性食品中的生物活性化合物，我们发现了一种黄酮类白杨素，它不仅能增强人类神经干细胞的增殖，还能促进神经元分化和神经突生长。进一步的机制研究表明，白杨素的作用通过抑制神经营养性原肌球蛋白受体激酶 B (TrkB) 受体而减弱。一致地，白杨素激活 TrkB 和下游 ERK1/2 和 AKT。有趣的是，我们发现 FGFR1 阻断也降低了白杨素的作用。此外，白杨素的长期治疗可提高脑源性神经营养因子以及 FGF1 和 FGF8 的水平。最后，发现白杨素通过增加类器官的扩张和折叠来促进人脑类器官的神经发生，这也是由 TrkB 和 FGFR1 信号传导介导的。总而言之，我们的研究表明，激活 TrkB 和 FGFR1 信号传导可能是神经系统疾病治疗干预的一个有前途的途径，而白杨素似乎是开发此类治疗的潜在候选者。© 2024 作者。北京干细胞与再生医学研究院和John Wiley联合出版的《细胞增殖》

CELL PROLIFERATION

YixiZhang,XiangQin,R...

Notch-1 regulates collective breast cancer cell migration by controlling intercellular junction and cytoskeletal organization.

CELL PROLIFERATION

病理观察表明，癌细胞经常以集体而不是单个细胞迁移的方式侵入周围正常组织。然而，控制集体细胞迁移的一般原则仍有待发现。与单个细胞迁移不同，我们证明Notch-1激活降低了集体细胞的速度和距离。特别是，Notch-1 激活诱导细胞细胞骨架重塑，增强细胞间连接和细胞基质粘附。从机制上讲，Notch-1 激活阻止了 GSK-3β 的磷酸化和细胞质游离 β-catenin 易位到细胞核，从而增加了 E-cadherin 表达和紧密的细胞间连接。此外，Notch-1信号还激活RhoA/ROCK通路，促进F-肌动蛋白的重组和肌球蛋白产生的收缩力。此外，Notch-1 激活增加了细胞与细胞外基质的粘附，从而抑制了集体细胞迁移。这些发现强调了细胞粘附和细胞-细胞连接有助于集体细胞迁移，并为癌细胞恶性肿瘤中 Notch-1 信号通路的调节机制提供了新的见解。© 2024 作者。北京干细胞与再生医学研究院和John Wiley联合出版的《细胞增殖》

CELL PROLIFERATION

LanyangGao,LinGao,Sh...

Nanoemulsion-based transdermal delivery of third-generation steroidal and non-steroidal aromatase inhibitors in preclinical models.

CELL PROLIFERATION

芳香酶抑制剂可有效治疗激素受体阳性乳腺癌，尤其是绝经后女性。然而，口服给药的溶出不一致、吸收变化和副作用的挑战仍然存在。为了解决这些问题，透皮给药已成为一种可行的替代方案。在我们的研究中，我们开发了含有第三代芳香酶抑制剂依西美坦（EXE）或来曲唑（LE）的纳米乳透皮乳膏，并使用巴马小型猪、DMBA诱导乳腺等临床前模型评估了它们的毒性、抗肿瘤作用和雄激素效力。癌症大鼠和睾丸切除的雄性大鼠。我们的研究结果意义重大，表明这两种乳霜都能有效渗透皮肤，显示出令人印象深刻的抗乳腺癌效果。重要的是，EXE 霜在测试剂量下没有器官毒性，为其使用提供了令人放心的安全性。相比之下，LE乳膏在给定剂量下对动物表现出药物分子本身的可逆毒性，在停药和恢复3周后消失。该研究为第三代芳香酶抑制剂的临床安全使用奠定了坚实的基础。它强调了透皮乳膏作为一种有前景的给药载体。© 2024 作者。北京干细胞与再生医学研究院和John Wiley联合出版的《细胞增殖》

CELL PROLIFERATION

YanhuLi,HaijunZhang,...

Mechanisms and therapeutic potential of disulphidptosis in cancer.

CELL PROLIFERATION

SLC7A11 通过促进胱氨酸输入以增强谷胱甘肽合成并对抗氧化应激，在肿瘤发展中发挥关键作用。二硫下垂是一种在葡萄糖剥夺下高表达 SLC7A11 的细胞中观察到的一种新出现的细胞死亡形式，通过还原氧化反应和二硫键形成进行调节。这一过程导致质膜上的 F-肌动蛋白细胞骨架收缩和塌陷，最终导致细胞死亡。与其他形式的细胞死亡相比，二硫下垂表现出独特的特征和调节机制。这种机制为癌症治疗提供了新的见解和创新策略，同时也启发了其他疾病的潜在治疗方法。我们的综述重点是阐明二硫下垂的分子机制及其与肌动蛋白细胞骨架的联系，确定细胞死亡的替代代谢形式，并为基于二硫下垂的癌症治疗提供见解。对二硫下垂症的全面了解将有助于我们了解基本的细胞稳态，并促进疾病治疗的突破性疗法的开发。© 2024 作者。北京干细胞与再生医学研究院和John Wiley联合出版的《细胞增殖》

CELL PROLIFERATION

LaihaiZhang,YunJiang...

Modelling myocardial ischemia/reperfusion injury with inflammatory response in human ventricular cardiac organoids.

CELL PROLIFERATION

由于缺乏类似于心肌损伤和炎症反应的人源化心脏模型，目前针对心肌缺血/再灌注（I/R）损伤的治疗药物探索受到限制。在此，我们利用人诱导多能干细胞（hiPSC）开发心室心脏类器官，并通过缺氧/复氧（H/R）模拟缺血性心脏病损伤，从而导致心肌细胞凋亡增加、氧化应激升高、形态结构破坏和心跳幅度降低。 RNA-seq 揭示了 I 型干扰素 (IFN-I) 在这种 I/R 损伤模型中的潜在作用。然后我们引入 THP-1 细胞并揭示单核细胞/巨噬细胞和 H/R 诱导的心室心脏类器官之间的炎症反应。此外，我们证明 Anifrolumab 是 FDA 批准的 IFN-I 受体拮抗剂，可有效降低 IFN-I 分泌和相关基因表达，减轻共培养系统中 H/R 诱导的炎症和氧化应激。这项研究推进了人类心脏类器官炎症反应引起的心肌 I/R 损伤的建模，为临床前研究和药物筛选提供了可靠的平台。© 2024 作者。北京干细胞与再生医学研究院和John Wiley联合出版的《细胞增殖》