肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

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子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

Cell Host & Microbe

Gut microbiome and bladder cancer: A new link through nitrosamine metabolism.

Cell Host & Microbe

《自然》杂志最近发表的一篇论文1揭示，肠道微生物在肠道中将 N-丁基-N-(4-羟丁基)-亚硝胺 (BBN) 代谢为膀胱致癌物 N-正丁基-N-(3-羧丙基)-亚硝胺 (BCPN)，从而建立了肠道微生物活动与膀胱癌发展之间存在直接联系。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。

CELL DEATH AND DIFFERENTIATION

IdoLivneh,BertrandFa...

Inhibition of nucleo-cytoplasmic proteasome translocation by the aromatic amino acids or silencing Sestrin3-their sensing mediator-is tumor suppressive.

CELL DEATH AND DIFFERENTIATION

蛋白酶体是泛素系统的催化臂，通过其在细胞核和细胞质之间的动态区隔以及其他机制进行调节。在氨基酸短缺的情况下，蛋白水解复合物被转移到细胞质，在那里刺激蛋白水解以补充用于必需蛋白质合成的回收氨基酸。这种反应是通过 mTOR 通路和三种芳香族氨基酸 Tyr、Trp 和 Phe (YWF) 的缺乏介导的。通过补充三联体来激活 mTOR 会抑制蛋白酶体易位，从而导致细胞死亡。我们现在表明，肿瘤固有的应激条件导致蛋白酶体从细胞核易位到细胞质。我们进一步表明，通过使用更高浓度的三联体来实现相对于所有其他氨基酸的盈余，由 YWF 控制的信号级联的调节也适用于非饥饿细胞。基于这两种现象，我们发现通过施用 YWF 调节应激信号会导致核蛋白酶体隔离并抑制异种移植物、自发性和转移性小鼠肿瘤模型的生长。与观察到的 YWF 对肿瘤的影响相关，我们通过转录组和蛋白质组分析发现，三联体影响与细胞增殖、迁移和死亡相关的各种细胞过程。此外，Sestrin3（YWF 感应 mTOR 上游的介质）对于蛋白酶体易位至关重要，因此发挥促肿瘤作用，将其定位为潜在的癌基因。因此，这种新发现的劫持细胞“饱腹感中心”的方法对癌症具有潜在的治疗意义。© 2024。作者。

CELL DEATH AND DIFFERENTIATION

KunmeiLai,ZhiminChen...

The IDH1-R132H mutation aggravates cisplatin-induced acute kidney injury by promoting ferroptosis through disrupting NDUFA1 and FSP1 interaction.

CELL DEATH AND DIFFERENTIATION

IDH1-R132H 突变与多种肿瘤的发生有关。顺铂（一种常见的化疗药物）是否会在 IDH1-R132H 突变个体中引起更显着的肾毒性仍不清楚。在这项研究中，我们观察到 IDH1-R132H 突变加剧了线粒体脂质过氧化和肾小管功能障碍，使肾脏更容易受到顺铂诱导的铁死亡的影响。 IDH1-R132H 突变增加了 Ndufa1 启动子的甲基化，从而抑制 NDUFA1 转录和翻译。这种抑制破坏了 NDUFA1 与 FSP1 的相互作用，降低了其对顺铂诱导的肾小管上皮细胞死亡的抵抗力。结果，ROS积累，发生脂质过氧化，引发铁死亡，从而促进急性肾损伤。总之，本研究阐明了顺铂诱导肾毒性的新机制，并为携带 IDH1-R132H 突变的肿瘤患者制定个性化治疗策略提供了宝贵的见解。© 2024。作者。

CELL DEATH AND DIFFERENTIATION

VickyKatopodi,Alessa...

The long non-coding RNA ROSALIND protects the mitochondrial translational machinery from oxidative damage.

CELL DEATH AND DIFFERENTIATION

线粒体呼吸的上调加上高活性氧清除能力是几种癌症中耐药细胞的共同特征。由于翻译保真度对于细胞健康至关重要，因此保护线粒体和胞质核糖体免受氧化损伤至关重要。虽然细胞质中存在识别和修复此类损伤的机制，但线粒体中的相应过程仍不清楚。通过针对线粒体基质进行抗坏血酸过氧化酶 (APEX) 邻近连接测定，然后对与线粒体蛋白相关的 RNA 进行分离和测序，我们确定核编码的 lncRNA ROSALIND 是核糖体的相互作用伙伴。 ROSALIND 在复发性肿瘤中表达上调，其表达可以区分黑色素瘤患者队列中对免疫检查点阻断的反应者和无反应者。 ROSALIND 具有异常高的 G 含量，可用作氧化底物。因此，抑制 ROSALIND 会导致 ROS 和蛋白质氧化增加，导致严重的线粒体呼吸缺陷。这反过来又损害了黑色素瘤细胞的活力，并增加了临床前人源化癌症模型中体外和离体的免疫原性。这些发现强调了 ROSALIND 作为新型 ROS 缓冲系统的作用，保护线粒体翻译免受氧化应激，并揭示了克服癌症治疗耐药性的潜在治疗策略。© 2024。作者，获得 ADMC Associazione Differenziamento 独家许可e Morte Cellulare。

CELL DEATH AND DIFFERENTIATION

SenLi,YuZhang,Ruiyin...

ARHGAP26 deficiency drives the oocyte aneuploidy and early embryonic development failure.

CELL DEATH AND DIFFERENTIATION

非整倍体，即染色体异常的存在，是人类自然流产和反复妊娠流产的主要原因。然而，潜在的分子机制仍然知之甚少。在此，我们报道 ARHGAP26（一种假定的肿瘤抑制基因）是一种新发现的卵母细胞质量调节因子，可维持线粒体完整性和染色体整倍体，从而确保正常的胚胎发育和生育能力。利用敲除小鼠模型，我们发现 Arhgap26 的基因消除导致 GV 期卵母细胞死亡，这是由于线粒体功能障碍引起的 ROS 积累。 Arhgap26 的缺乏还会损害存活卵母细胞的体外和体内成熟，导致成熟停滞和非整倍性，从而导致早期胚胎发育缺陷和生育力低下。这些观察结果通过转录组分析得到了进一步验证。从机制上讲，我们发现 Arhgap26 与 Cofilin1 相互作用，通过调节 Drp1 动力学来维持线粒体完整性，并且恢复 Arhgap26 蛋白水平可以恢复 Arhgap26 缺失卵母细胞的质量。重要的是，我们通过染色体微阵列分析在一名有反复流产史的患者中发现了 ARHGAP26 突变。总而言之，我们的研究结果揭示了 ARHGAP26 在卵母细胞质量控制和预防非整倍性方面的新功能，并为 ARHGAP26 突变引起的不孕女性提供了潜在的治疗策略。© 2024。作者获得 ADMC Associazione Differenziamento e 独家许可细胞死亡。

CELL DEATH AND DIFFERENTIATION

RitaAAvelar,RiyaGupt...

Integrated stress response plasticity governs normal cell adaptation to chronic stress via the PP2A-TFE3-ATF4 pathway.

CELL DEATH AND DIFFERENTIATION

综合应激反应（ISR）通过利用细胞承受可持续和有效的适应性应激反应的能力来调节应激条件下的细胞命运。蛋白磷酸酶 2A (PP2A) 活性调节已被证明可以在各种癌症模型中成功实现治疗效果和安全性。然而，驱动其选择性抗肿瘤作用的分子机制仍不清楚。在这里，我们首次证明 ISR 可塑性依赖于 PP2A 激活来调节药物反应并决定慢性应激条件下的细胞存活。我们证明，PP2A 的遗传和化学调节会导致慢性蛋白水解应激，并触发 ISR 来决定细胞是生存还是死亡。更具体地说，我们发现 PP2A-TFE3-ATF4 通路在内质网和细胞应激期间控制 ISR 细胞可塑性，与未折叠蛋白反应无关。我们进一步表明，正常细胞会重新编程其遗传特征，以经历 ISR 介导的适应和稳态恢复，从而避免 PP2A 介导的应激后的毒性。相反，PP2A 化学调节诱导的致癌特异性细胞毒性是通过激活癌细胞中的慢性且不可逆的 ISR 来实现的。我们的研究结果表明，对 PP2A 化学调节的差异反应是由内在的 ISR 可塑性决定的，提供了一种新的生物脆弱性，可以选择性诱导癌细胞死亡并提高靶向治疗效果。© 2024。作者。

CELL DEATH AND DIFFERENTIATION

PanpanLiu,YaoLuo,Hon...

HKDC1 functions as a glucose sensor and promotes metabolic adaptation and cancer growth via interaction with PHB2.

CELL DEATH AND DIFFERENTIATION

葡萄糖传感和对肿瘤微环境中葡萄糖可用性的代谢适应对于癌症的发展至关重要。在这里，我们展示了 HKDC1（一种在与不良预后相关的癌症中高表达的己糖激酶）作为葡萄糖传感器的功能，可改变其响应环境葡萄糖的稳定性。葡萄糖感应结构域位于氨基酸751-917之间，其中Ser896作为关键残基，通过影响Lys620泛素化来调节HKDC1的稳定性。这种传感机制通过促进线粒体脂肪酸利用来使细胞适应葡萄糖饥饿。此外，HKDC1 通过隔离抑制素 2 (PHB2) 来禁用其对 SP1 的抑制作用，从而促进促癌分子的表达，从而促进肿瘤生长。通过基因敲除或葡萄糖消耗消除 HKDC1 会释放 PHB2，从而抑制癌细胞增殖和肿瘤生长。我们的研究揭示了 HKDC1 在葡萄糖传感和代谢适应中以前未被认识的作用，并将 HKDC1 确定为潜在的治疗靶点。© 2024。作者获得 ADMC Associazione Differenziamento e Morte Cellulare 独家许可。

CELL DEATH AND DIFFERENTIATION

AnahitaOfoghi,Stefan...

Activating the NFE2L1-ubiquitin-proteasome system by DDI2 protects from ferroptosis.

CELL DEATH AND DIFFERENTIATION

铁死亡是一种由氧化应激和脂质过氧化引发的铁依赖性、非凋亡形式的细胞死亡。最近的证据表明铁死亡与转录因子核因子 erythroid-2 衍生的类似 1 (NFE2L1) 的作用有关。 NFE2L1 以适应性方式调节蛋白酶体丰度，维持蛋白质质量控制以确保细胞稳态，但 NFE2L1 在铁死亡过程中的调节以及泛素蛋白酶体系统 (UPS) 的作用仍不清楚。在本研究中，我们使用公正的蛋白质组学方法绘制了特定的泛素化位点，结果表明铁死亡的诱导会导致 UPS 的重新校准。 RSL3 诱导的铁死亡抑制蛋白酶体活性并导致全局超泛素化，这与 NFE2L1 激活有关。由于 NFE2L1 存在于与膜相连的内质网中，因此它经历了复杂的翻译后修饰步骤才能变得活跃并诱导蛋白酶体亚基基因的表达。我们发现，天冬氨酰蛋白酶 DNA 损伤诱导 1 同源物 2 (DDI2) 对 NFE2L1 的蛋白水解是铁死亡诱导的蛋白酶体功能反馈环的关键步骤。缺乏 DDI2 的细胞无法响应 RSL3 激活 NFE2L1，并表现出整体超泛素化。 DDI2-NFE2L1 通路破坏的细胞中的铁死亡的遗传或化学诱导会降低蛋白酶体活性并促进细胞死亡。此外，用抑制 DDI2 的临床药物奈非那韦治疗细胞，可使细胞对铁死亡敏感。总之，我们的结果为 UPS 在铁死亡中的重要性提供了新的见解，并强调了 DDI2-NFE2L1 作为潜在治疗靶点的作用。通过化学抑制操纵 DDI2-NFE2L1 活性可能有助于使细胞对铁死亡敏感，从而增强现有的癌症疗法。© 2024。作者。

CELL DEATH AND DIFFERENTIATION

HolgerLingel,LauraFi...

SLAMF7 (CD319) on activated CD8+ T cells transduces environmental cues to initiate cytotoxic effector cell responses.

CELL DEATH AND DIFFERENTIATION

CD8 T 细胞反应是由细胞间受体：配体相互作用调节的精心策划的过程。这些相互作用关键控制着 CD8 T 细胞群的动态，这对于克服病毒感染或癌症等威胁至关重要。然而，控制这些动态的机制仍未完全阐明。在这里，我们确定了在细胞毒性 T 细胞反应启动过程中 CD8 T 细胞上的自连接表面受体 SLAMF7 (CD319) 的迄今为止未知的 T 细胞参考功能。根据其在 T 效应细胞上的细胞毒性相关表达，我们发现 CD8 T 细胞可以利用 SLAMF7 将环境信号转导为细胞相互作用和信息交换。事实上，SLAMF7 促进了稳定同型接触的剂量依赖性形成，最终导致稳定的细胞接触、群体群体以及对扩增和分化的承诺。使用下拉分析和网络分析，我们鉴定了新型 SLAMF7 结合细胞内信号分子，包括 CRK、CRKL 和 Nck 接头，它们参与 T 细胞接触形成，并可能介导 SLAMF7 的传感和粘附功能。因此，在 CD8 T 细胞的抗原识别过程中提供 SLAMF7 信号增强了它们的整体强度，特别是在对低亲和力抗原的反应中，从而显着增强了它们的增殖和细胞毒性能力。总体而言，我们已经确定并表征了细胞毒性 T 淋巴细胞反应程序的有效启动子，并揭示了改进 CD8 T 细胞针对弱病毒或肿瘤相关抗原的反应决策的先进机制，从而加强了我们对此类对手的防御。© 2024。作者。

CELL DEATH AND DIFFERENTIATION

XinyaGao,ZichengSun,...

127aa encoded by circSpdyA promotes FA synthesis and NK cell repression in breast cancers.

CELL DEATH AND DIFFERENTIATION

脂质代谢重编程在乳腺癌肿瘤发生和免疫逃逸中发挥关键作用。几乎没有研究潜在的机制和潜在的调节剂。由此，我们建立了体内肿瘤发生模型，对携带乳腺癌细胞的小鼠进行普通饮食和高脂饮食处理，收集物种并进行circRNA测序，以扫描调节脂质代谢的潜在circRNA。 CircSpdyA是上调程度最高的circRNA之一，具有编码127个氨基酸的微肽（简称127aa）的潜力。 127 aa 通过直接结合 FASN 促进脂肪酸从头合成，从而促进肿瘤发生。单细胞序列表明 127aa 抑制 NK 细胞浸润和功能。这是通过表观遗传抑制 NK 细胞激活剂的转录来实现的。此外，从 127aa 阳性癌细胞转移到 NK 细胞的脂质负载抑制了细胞毒性。综上所述，circSpdyA 编码的 127aa 通过直接与 FASN 结合促进脂肪酸从头合成，并通过抑制 NK 细胞激活剂的转录诱导 NK 细胞抑制。© 2024。作者。