本综述重点关注乳腺癌 (BC) 治疗背景下的免疫检查点抑制剂 (ICIs)。这些创新疗法通过靶向肿瘤和免疫细胞上表达的蛋白质，旨在克服肿瘤诱导的免疫抑制并重新激活免疫系统。这种方法的潜力是众多临床研究的主题。在这里，我们探讨了与 ICI 相关的关键研究和新兴疗法，详细分析了它们在 BC 治疗中的具体和联合使用。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔有限公司出版。保留所有权利。

新辅助免疫检查点阻断（ICB）联合化疗改善了局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的生存结果。然而，其对手术的影响尚未完全阐明。我们进行了系统回顾和荟萃分析，以比较可切除非小细胞肺癌新辅助化学免疫疗法和单独化疗的手术结果。检索了 PubMed 和 Embase，选择了评估新辅助 ICB 治疗可切除 NSCLC 的随机对照试验 (RCT)。使用随机效应模型汇总了手术和 R0 切除率、总体并发症发生率、治疗相关不良事件 (TRAE) 和导致手术取消的 AE 等结果的风险差 (RD) 和比值比 (OR)荟萃分析。我们还评估了总生存期 (OS) 与手术和安全结果之间的相关性。对涉及 3,387 名患者的 8 项随机对照试验进行了分析。新辅助化学免疫疗法与改善手术切除（RD 4.52%，95%置信区间 [CI] 0.95%-8.09%，p = 0.01）和 R0 切除（RD 4.04%，95% CI 1.69%-6.40%，p = 0.0008）相关）不会增加总体并发症（RD -0.13 %，95 % CI -5.14 %-4.88 %，p = 0.96），但由于 AE 导致手术取消增加（RD 1.15 %，95 % CI 0.25 %- 2.05 %；p = 0.01）和 3-4 级 TRAE（RD 3.42%，95% CI 0.33%-6.52%，p = 0.03）。 OS 与手术结果或 TRAE 没有显示出直接的显着相关性。新辅助化学免疫疗法可提高切除率，但会增加高级别 TRAE 和 AE，导致手术取消。尽管如此，通过改善手术结果，将 ICB 纳入新辅助治疗似乎是合理的，有可能提高局部晚期 NSCLC 患者的生存率。版权所有 © 2024 Elsevier Ltd。保留所有权利。

第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 彻底改变了携带 EGFR 激活突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的治疗格局，与第一代 TKI 相比，其长期疗效得到改善。然而，疾病进展不可避免地发生，限制了奥希替尼的长期疗效。事实上，一线奥希替尼获得性耐药的分子生物学是多方面的，包括出现靶标和脱靶改变。 EGFR-C797S 突变代表最常见的靶向耐药机制，并阻碍药物与靶位点的结合。 EGFR 独立耐药性包括替代信号通路的激活，例如 MET 扩增和 HER2 突变以及组织学转化。在这种情况下，化疗是当前的治疗选择，但临床效果有限。因此，开发新的治疗策略来克服对奥希替尼的耐药性是一个重大挑战。在这种情况下，第四代 TKI 正在成为克服靶向耐药性的一种有趣的治疗选择。临床前药物开发导致了噻唑酰胺抑制剂的发现，其活性是通过 EGFR 的变构抑制介导的，从而对突变型 EGFR 具有高度特异性。早期 1/2 期临床试验正在进行中，以阐明它们在临床环境中的活性。本次审查的目的是对第四代 EGFR-TKI 的临床前开发提供最先进的分析，并提供有前景的初步临床数据。版权所有 © 2024 Elsevier Ltd。保留所有权利。

乳腺原发性腺泡细胞癌 (PACC) 是一种罕见的肿瘤实体，其模仿腺泡细胞分化，类似于在唾液腺中观察到的分化。这种独特的亚型的特点是低度恶性，并且仅在有限数量的病例中被记录。尽管乳腺 PACC 通常被分类为 TNBC，但通常表现出相对良好的预后。我们的研究旨在通过对我们机构管理的病例进行全面回顾，分析其临床、组织病理学和治疗概况（包括化疗和放疗）以及患者结果，丰富目前对 PACC 的了解，并使我们能够编制一个全面的数据集，用于：对治疗反应和长期生存率的深入分析，有助于更广泛地了解该疾病的自然史。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔有限公司出版。保留所有权利。

鼻咽癌 (NPC) 是一种常见的头颈部恶性肿瘤，约 70% 的患者确诊时已处于局部晚期。尽管对放疗和化疗有反应，局部晚期鼻咽癌 (LANPC) 的 5 年生存率仍保持在 80% 左右。因此，迫切需要新的治疗策略来改善 LANPC 患者的预后。大量研究表明免疫检查点抑制剂（ICIs）在复发/转移性鼻咽癌中的疗效。因此，LANPC 免疫疗法的潜力正在研究中。利用临床试验网络，我们确定了 84 项探索 NPC 免疫治疗的相关试验，其中包括 17 项针对 LANPC 的 ICI 试验。多项试验的初步结果表明，将 ICI 添加到 LANPC 的主要治疗中可显着提高客观缓解率和无进展生存期，且安全性可控。然而，这些试验中 ICI 纳入 LANPC 标准初级治疗的类型、剂量和整合时间（诱导期、同时期和辅助期）各不相同，需要进一步研究。本综述概述了 NPC 的免疫治疗原理，讨论了 LANPC 主要治疗中与 ICI 相关的最新进展和挑战，这些进展和挑战源自已发表和正在进行的临床试验，并概述了 LANPC 中其他免疫疗法的现状，例如过继细胞疗法、 LANPC 中的免疫调节剂和肿瘤疫苗。这些见解旨在为临床实践提供信息并指导未来的研究。版权所有 © 2024。由 Elsevier Ltd 出版。

PTEN 错构瘤肿瘤综合征 (PHTS) 患者是一种针对携带种系 PTEN 致病性变异的患者的分子诊断，其良性和恶性甲状腺疾病的患病率很高。表征 PHTS 甲状腺肿瘤的基因组景观可以深入了解恶性潜力和肿瘤进展，从而帮助优化该人群的诊断、监测和治疗。为了揭示 PHTS 相关甲状腺肿瘤的体细胞改变，我们对 19 名 PHTS 患者的 58 个甲状腺肿瘤（28 个癌症，30 个良性结节）进行了外显子组测序。使用癌症基因组图谱中 447 例散发性乳头状甲状腺癌 (PTC) 的对照队列进行比较。与一般人群相比，PHTS 相关甲状腺肿瘤在致病性种系 PTEN 突变的背景下具有独特的基因组景观。 PHTS 相关甲状腺肿瘤表现出高频率的二次打击体细胞 PTEN 改变，包括变异和杂合性丢失事件。二次打击体细胞 PTEN 改变在 PHTS 相关 PTC 中比散发性 PTC 更常见（65.2% vs. 0.067%），在 PHTS 相关滤泡性甲状腺癌（100%）和良性滤泡结节（90%）中频繁发生。 PHTS 相关的 PTC 还存在 BRAF、RAS 家族成员和与 DNA 双链断裂修复相关的基因的体细胞改变，以及体细胞臂水平拷贝数变异。总之，这些发现表明，双等位基因 PTEN 改变可能作为 PHTS 甲状腺组织的基础突变发挥作用，通过受损的 DNA 双链断裂修复和增加的基因组不稳定性促进良性生长并增加恶性转化的可能性。 PHTS 相关甲状腺肿瘤独特的基因组景观对患者的分子靶向治疗具有重要意义。外显子组测序揭示了 PTEN 错构瘤肿瘤综合征相关甲状腺癌与散发性甲状腺癌的独特突变景观，提供了对肿瘤进展和行为的见解，可能有助于改善诊断、监测和治疗。©2023 美国癌症研究协会。

代谢重编程促进并维持黑色素瘤转移的多个步骤。代谢重编程的关键调节因子的鉴定可能会导致预防和治疗转移性黑色素瘤的治疗方法的开发。在这里，我们发现构造家族成员 TCTN1 通过增加脂肪酸氧化 (FAO) 来促进黑色素瘤转移。在临床黑色素瘤样本中，TCTN1 的高表达与转移增加和患者生存期缩短相关。从功能上讲，TCTN1在体外促进黑色素瘤侵袭和迁移，在体内促进远处转移，并且TCTN1诱导间质样表型转换。从机制上讲，TCTN1 作为蛋白支架促进线粒体三功能蛋白复合物亚基 HADHA 和 HADHB 的结合，从而导致FAO激活。 TCTN1介导的FAO激活黑色素瘤细胞中的p38/MAPK信号通路，促进肿瘤EMT和干性。分子对接表明前列腺素F受体激动剂氟前列醇可以阻断HADHA/HADHB结合，这一点已被实验证实。氟前列醇治疗能够抑制 TCTN1 诱导的黑色素瘤侵袭和转移。总而言之，这些发现阐明了 TCTN1 介导的促进黑色素瘤转移的机制，并支持氟前列醇用于转移性黑色素瘤靶向治疗的潜在应用。

90% 的实体瘤都会出现缺氧，并且与转移倾向的增加密切相关。缺氧主要通过诱导 HIF 介导的转录来诱导肿瘤进展，从而导致肿瘤细胞代谢的改变以及迁移和侵袭的增加。缺氧还会导致肿瘤微环境（TME）发生多种变化。虽然许多研究已经研究了缺氧对肿瘤细胞和相关 TME 的直接影响，但很少有研究关注氧气短暂减少的长期后果。在本期《癌症研究》中，Iriondo 及其同事研究了短期暴露于缺氧是否会导致乳腺癌背景下的“缺氧记忆”。作者使用已建立的细胞系和循环肿瘤细胞系来证明这些细胞具有低氧记忆，可维持 IFN 信号传导和抗原呈递 (AP) 途径的下调，从而通过改变肿瘤细胞和 TME 来促进肿瘤进展。作者进一步表明，经历缺氧的细胞在体内维持 IFN 信号传导的减少，并且更具攻击性。他们确定，组蛋白脱乙酰酶抑制剂恩替司他可以逆转缺氧记忆和干扰素信号传导的减少，从而提供了逆转缺氧诱导的干扰素信号传导抑制的潜在方法。由于抑制 IFN 信号传导有可能影响肿瘤细胞和 TME，因此确定长期抑制缺氧下游 IFN 信号传导的策略可能被证明是靶向肿瘤进展的有效手段。参见 Iriondo 等人的相关文章，第 17 页。 3141.©2024 美国癌症研究协会。

结直肠癌与全世界的高发病率和死亡率相关。通过批准的筛查测试可以检测早期结直肠癌，但总体依从性相当低。实施有效的非侵入性选择可以提高筛查率并防止大量死亡。使用液体活检可以实现无创早期癌症检测。在本期《癌症研究》中，Cao 及其同事报告了一种名为 FRAGTECT 的新型多维片段组学测定，用于循环游离 DNA 中的结直肠癌检测，并取得了有希望的结果。参见Cao等人的相关文章，第17页。 3286.©2024 美国癌症研究协会。

记忆 T 细胞在癌症免疫保护中发挥着关键作用。疫苗诱导的肺部组织驻留记忆 T (TRM) 细胞已被证明可以预防肺转移。识别肺 TRM 细胞的来源有助于改进策略，预防肿瘤转移。在这里，我们发现，与其他疫苗接种方案相比，使用肌内 DNA 疫苗引发，然后鼻内减毒流感病毒载体疫苗 (LAIV) 加强的初免-加强疫苗接种方法诱导了更高频率的肺 CD8 TRM 细胞。疫苗诱导的肺 CD8 TRM 细胞（但不是循环记忆 T 细胞）对转移性黑色素瘤和间皮瘤具有显着的保护作用。由 DNA 疫苗接种诱导的中央记忆 T (TCM) 细胞是鼻内 LAIV 加强后建立的肺 TRM 细胞的主要前体。单细胞 RNA 测序分析表明，早在 LAIV 加强后的第 2 天，TCM 细胞的转录重编程就开始分化为肺部的 TRM 细胞。鼻内 LAIV 改变了粘膜微环境，通过 CXCR3 依赖性趋化作用招募 TCM 细胞，并诱导 CD8 TRM 相关转录程序。这些结果确定 TCM 细胞是疫苗诱导的 CD8 TRM 细胞的来源，可预防肺转移。意义：初免加强疫苗接种可塑造粘膜微环境并重新编程中央记忆 T 细胞，以生成预防肺转移的肺常驻记忆 T 细胞，为优化疫苗策略提供见解。©2024由美国癌症研究协会出版。