肿瘤类器官

研究动态

Articles below are published ahead of final publication in an issue. Please cite articles in the following format: authors, (year), title, journal, DOI.

查看全部

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

CANCER RESEARCH

CarolinaGemma,Chun-F...

Induction of the TEAD Co-activator VGLL1 by Estrogen Receptor-Targeted Therapy Drives Resistance in Breast Cancer.

CANCER RESEARCH

对内分泌治疗 (ET) 的耐药性在雌激素受体 (ER) 阳性乳腺癌中很常见，大多数复发患者死于 ET 耐药性疾病。虽然基因突变为某些复发提供了解释，但在许多情况下，耐药机制仍不清楚。药物诱导的表观遗传重编程已被证明提供了可能的耐药途径。通过分析 ET 抗性模型中的组蛋白 H3 赖氨酸 27 乙酰化 (H3K27ac) 谱和转录重编程，我们发现选择性 ER 降解剂 (SERD)，例如氟维司群，可促进 VGLL1（TEAD 转录因子的共激活剂）的表达。 VGLL1 通过 TEAD 发挥作用，促进驱动氟维司群耐药乳腺癌细胞生长的基因表达。 VGLL1/TEAD4 相互作用的药理破坏抑制了 VGLL1/TEAD 诱导的转录程序，从而防止耐药细胞的生长。 EGFR 是 VGLL1/TEAD 调节的基因之一，VGLL1 引导的 EGFR 上调使氟维司群耐药乳腺癌细胞对 EGFR 抑制剂敏感。总而言之，这些发现确定 VGLL1 是 ET 耐药性的转录驱动因素，并为复发性 ER 乳腺癌患者提供了治疗的可能性。

CANCER RESEARCH

MaryFalcone,BodourSa...

Impact of Structural Racism and Social Determinants of Health on Disparities in Breast Cancer Mortality.

CANCER RESEARCH

乳腺癌死亡率的显着民族和种族差异并不能完全用病理或临床特征来解释。结构性种族主义会造成促进癌症不平等的不利条件，但这种情况发生的途径尚不完全清楚。健康的社会决定因素（SDOH），例如经济状况和获得护理的机会，是造成这种变化的部分原因，但旨在减轻这些障碍的干预措施并没有始终如一地带来改善的结果。基于来自多个学科的当前证据，我们描述了一个概念模型，其中结构性种族主义和种族歧视通过促进不利的 SDOH 增加暴露于环境危害和压力，从而导致不同患者群体的死亡风险增加；这些暴露反过来会导致表观遗传和免疫失调，从而改变乳腺癌的结果。基于这一模型，减少乳腺癌死亡率的种族和民族差异的干预措施出现了机遇和挑战。

CANCER RESEARCH

SarehSeyedi,ValerieK...

Resistance Management for Cancer: Lessons from Farmers.

CANCER RESEARCH

我们无法治愈癌症的主要原因之一是治疗选择了耐药细胞。害虫管理者面临着类似的挑战，即选择具有抗药性的昆虫，从而产生类似的抗性机制。害虫管理者制定了十项原则，可以转化为控制癌症：（1）预防发病，（2）持续监测，（3）确定阈值，低于该阈值将不进行干预，（4）根据负担改变干预措施，（ 5）优先选择非化学防治方法，（6）使用靶向药物，（7）使用最低有效剂量，（8）减少交叉耐药性，（9）基于长期管理评估成功，（ 10）预测增长和反应。这些原则适用于所有癌症和抗癌药物，因此可以广泛应用于改善肿瘤学。在这里，我们回顾了控制害虫和癌细胞耐药性的并行困难。我们展示了害虫抗性管理原理如何应用于癌症。害虫综合防治激发了肿瘤学适应性疗法的发展，以提高不可能治愈的癌症患者的无进展生存率和生活质量。这些害虫管理原则有可能为临床试验设计提供信息。

CANCER RESEARCH

Yu-WeiLuo,YangFang,H...

HIF1α Counteracts TGFβ1-Driven TSP1 Expression in Endothelial Cells to Stimulate Angiogenesis in the Hypoxic Tumor Microenvironment.

CANCER RESEARCH

新的证据表明，转化生长因子 β1 (TGFβ1) 可以抑制血管生成，这与肿瘤微环境中活跃的血管生成和高丰度 TGFβ1 的共存相矛盾。在这里，我们研究了肿瘤如何克服 TGFβ1 的抗血管生成作用。 TGFβ1治疗抑制鸡绒毛尿囊膜和斑马鱼模型中的生理性血管生成，但不影响小鼠肝癌异种移植物中的血管生成。缺氧诱导因子 1α (HIF1α) 抑制剂在小鼠异种移植物中恢复了 TGFβ1 对血管生成的抑制作用。相比之下，HIF1α 稳定剂消除了斑马鱼的血管生成，表明缺氧可能减弱 TGFβ1 的抗血管生成作用。在常氧条件下，TGFβ1 通过 TGFβ I 型受体 (TGFβR1)-SMAD2/3 信号传导上调内皮细胞 (EC) 中的抗血管生成因子血小板反应蛋白 1 (TSP1)，从而抑制血管生成。在缺氧微环境中，HIF1α 诱导 microRNA-145 (miR145) 表达； miR145 通过结合并抑制 SMAD2/3 表达并随后降低 EC 中的 TSP1 水平，消除了 TGFβ1 对血管生成的抑制作用。与来自邻近非肿瘤肝脏的 EC 相比，从人肝细胞癌 (HCC) 中分离的原代 EC 表现出 miR145 增加和 SMAD3 和 TSP1 减少。 EC 中 SMAD3 或 TSP1 的减少与 HCC 组织中血管生成的增加有关。总的来说，这项研究发现 EC 中的 TGFβ1-TGFβR1-SMAD2/3-TSP1 信号传导抑制血管生成。这种抑制可以通过缺氧-HIF1α-miR145轴来规避，这阐明了缺氧促进血管生成的机制。

CANCER RESEARCH

ChristopherALadaika,...

LSD1 and CoREST2 Potentiate STAT3 Activity to Promote Enteroendocrine Cell Differentiation in Mucinous Colorectal Cancer.

CANCER RESEARCH

神经内分泌细胞与许多癌症类型的治疗耐药性和总生存率较差有关。与非 mCRC 相比，粘液性结直肠癌 (mCRC) 独特地富含肠内分泌细胞 (EEC)，即正常结肠上皮的神经内分泌细胞。因此，针对 EEC 分化可能对 mCRC 具有临床价值。在这里，单细胞多组学发现了伴随 EEC 分化的表观遗传改变，将 STAT3 确定为 EEC 规范的调节因子，并发现了一种具有肠神经元样特征的罕见癌症特异性细胞类型。此外，LSD1 和 CoREST2 介导 STAT3 去甲基化并增强 STAT3 染色质结合。在原位异种移植小鼠模型中敲除 CoREST2 会导致原发肿瘤生长和肺转移减少。总的来说，这些结果为开发针对 LSD1 和 STAT3 或 CoREST2 之间相互作用的 LSD1 抑制剂提供了理论依据，这可能会改善 mCRC 患者的临床结果。

CANCER RESEARCH

RijaZaidi,SimoneZacc...

Tumor evolution reconstruction is heavily influenced by algorithmic and experimental choices.

CANCER RESEARCH

肿瘤进展是一个进化过程，在此过程中细胞获得独特的遗传改变。一些癌症进化研究通过对肿瘤样本进行批量 DNA 测序来重建这一进化过程，以使用各种肿瘤进化算法推断遗传改变的存在。通过对这些算法进行全面的基准测试，Salcedo 及其同事最近的一项研究发现，算法和实验选择是肿瘤进化重建准确性的主要驱动因素，为解释先前的研究提供了新的思路，并为研究提出了一条有用的前进道路社区。

CANCER RESEARCH

LingZhang,ClaraITroc...

Stimulating Soluble Guanylyl Cyclase with the Clinical Agonist Riociguat Restrains the Development and Progression of Castration-Resistant Prostate Cancer.

CANCER RESEARCH

去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 无法治愈且致命，使前列腺癌成为美国男性第二大癌症相关死亡原因。 CRPC 是由于对标准雄激素剥夺 (AD) 治疗产生耐药性而导致的，其分子机制尚不完全清楚，并且缺乏持久的治疗选择。在这里，我们发现增强的可溶性鸟苷酸环化酶 (sGC) 信号传导是抑制 CRPC 起始和生长的机制。与去势敏感期相比，患有侵袭性、致命性 CRPC 的患者表现出 sGC 催化产物环 GMP (cGMP) 血清水平显着降低。在从去势敏感前列腺癌 (CSPC) 群体中分离出来的新出现的去势抵抗细胞中，专性 sGC 异二聚体通过其 β 亚基的甲基化受到抑制。从基因上消除 CSPC 细胞中 sGC 复合物的形成，促进了 AD 诱导的衰老和伴随的去势抵抗性肿瘤生长的逃避。在已建立的去势抵抗细胞中，存在 sGC 复合物，但处于可逆氧化和失活状态。将 CRPC 细胞置于 AD 中，可以再生功能复合物，并与 FDA 批准的 sGC 激动剂利奥西呱共同治疗，诱发氧化还原应激诱导的细胞凋亡。利奥西呱可减少去势抵抗性肿瘤的生长并增加细胞凋亡标志物，cGMP 水平升高与较低的肿瘤负荷显着相关。利奥西呱治疗重组了肿瘤脉管系统并消除了缺氧的肿瘤生态位，减少了 CD44 肿瘤祖细胞并增加了去势抵抗性肿瘤的放射敏感性。因此，本研究表明，增强 sGC 活性可以通过肿瘤细胞的内在和外在作用抑制 CRPC 的出现和进展。 Riociguat 可重新用于克服 CRPC，通过无创监测 cGMP 水平作为目标疗效的标志。

CANCER RESEARCH

XinyiLiu,GongyuTang,...

SpatialDeX is a Reference-Free Method for Cell Type Deconvolution of Spatial Transcriptomics Data in Solid Tumors.

CANCER RESEARCH

空间转录组学 (ST) 技术的快速发展使得组织切片中基因表达的转录组范围分析成为可能。尽管出现了单细胞分辨率平台，但大多数 ST 测序研究仍然以多细胞分辨率进行。因此，空间点内细胞身份的反卷积对于表征细胞类型特定的空间组织至关重要。为此，我们开发了 SpatialDeX，一种基于回归模型的方法，用于估计肿瘤 ST 点中的细胞类型比例。 SpatialDeX 表现出与基于参考的方法相当的性能，并且使用模拟 ST 数据优于其他无参考方法。使用实验 ST 数据，与基于参考和无参考的方法相比，SpatialDeX 表现出了卓越的性能。此外，对 SpatialDeX 识别的肿瘤点进行的泛癌聚类分析揭示了不同癌症类型内部和之间不同的肿瘤进展机制。总体而言，SpatialDeX 是一种有价值的工具，可以从 ST 数据中揭示组织的空间细胞组织，而无需 scRNA-seq 参考。

CANCER RESEARCH

Jun-RuiFeng,XueLi,Co...

C-Reactive Protein Induces Immunosuppression by Activating FcγR2B in Pulmonary Macrophages to Promote Lung Metastasis.

CANCER RESEARCH

C反应蛋白（CRP）是一种肝源性急性期反应物，是与癌症预后不良相关的炎症的临床标志物。在许多类型的癌症中观察到 CRP 水平升高，并且与转移风险显着增加相关，这表明 CRP 可能具有促转移作用。在这里，我们报道了 CRP 通过抑制乳腺癌和黑色素瘤中肺巨噬细胞的抗癌能力来促进肺转移。与野生型小鼠相比，小鼠体内 CRP 的缺失可抑制乳腺癌和黑色素瘤细胞的肺转移，但不会显着影响肿瘤生长。此外，CRP缺陷小鼠的肺部富含活化的肺巨噬细胞，通过全身施用人CRP可将其降至野生型小鼠的水平。从机制上讲，CRP 以 FcγR2B 依赖性方式阻断共生细菌诱导的肺巨噬细胞的激活，从而损害巨噬细胞介导的免疫监视，促进荷瘤小鼠肺部转移前生态位的形成。因此，用特定的 CRP 抑制剂治疗可激活肺巨噬细胞并减弱体内肺转移。这些发现强调了CRP在肺转移中的重要性，这可能代表临床中晚期实体癌患者的有效治疗靶点。

CANCER RESEARCH

LouiseCadzow,JehrodB...

The USP1 Inhibitor KSQ-4279 Overcomes PARP Inhibitor Resistance in Homologous Recombination-Deficient Tumors.

CANCER RESEARCH

DNA 修复途径的缺陷在肿瘤进化和治疗耐药性中发挥着关键作用。同时，它们也会产生一些漏洞，使肿瘤依赖于剩余的 DNA 修复过程。这种现象的例证是 PARP 抑制剂在具有同源重组 (HR) 修复缺陷的肿瘤中的临床活性，例如具有 BRCA1 或 BRCA2 失活突变的肿瘤。然而，BRCA 突变肿瘤对 PARP 抑制剂产生耐药性代表了临床需求尚未得到满足。在这项研究中，我们确定去泛素酶泛素特异性肽酶-1 (USP1) 是具有 BRCA 突变或其他形式 HR 缺陷的肿瘤的关键依赖性，并开发了 KSQ-4279，这是第一个进入临床测试的有效、选择性 USP1 抑制剂。 KSQ-4279 与 PARP 抑制剂的组合具有良好的耐受性，并在多种源自患者的 PARP 耐药模型中诱导持久的肿瘤消退。这些发现表明，USP1 抑制剂代表了一种有前景的治疗策略，可以克服 BRCA 突变/HR 缺陷肿瘤患者对 PARP 抑制剂的耐药性，并支持临床试验中的持续测试。意义：KSQ-4279 是一种有效的选择性 USP1 抑制剂，与 PARP 抑制剂联合用药时可诱导 PARP 抑制剂耐药肿瘤消退，解决了 BRCA 突变肿瘤未得到满足的临床需求。©2024由美国癌症研究协会出版。