肿瘤类器官

研究动态

Articles below are published ahead of final publication in an issue. Please cite articles in the following format: authors, (year), title, journal, DOI.

查看全部

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

CANCER RESEARCH

FrankCCackowski,Hasa...

Breast Cancer Disseminated Tumor Cells: Do They Stay and Fight or Run and Hide?

CANCER RESEARCH

包括乳腺癌在内的许多实体瘤可以表现出早期扩散和休眠状态，其中癌细胞在疾病过程的早期扩散并存活很长时间而没有可检测到的生长。这些早期播散的肿瘤细胞有时会在原发肿瘤的治疗后数年甚至数十年重新激活并导致无法治愈的转移性疾病。我们刚刚开始了解免疫系统在此过程中的作用，部分原因是免疫活性模型的改进以及单细胞基因组学和空间转录组学等技术的进步。在本期《癌症研究》中，Bushnell 及其同事表明 NK 细胞在这方面非常重要。作者发现，播散性肿瘤细胞和静止细胞表达较高水平的 MHC 1，但对 NK 细胞介导的免疫具有抵抗力。所提出的机制涉及 STING 通路以及转录因子 Sox2 和 Bach1。正如其他研究强调了 T 细胞免疫的重要性一样，这项工作重申了休眠免疫调节的重要性和多样性，并表明未来的研究需要充实机制细节并预测每种类型的免疫何时最重要。参见 Bushnell 等人的相关文章，第 17 页。 3337.©2024 美国癌症研究协会。

CANCER RESEARCH

AsukaKawai-Kawachi,M...

Replication Stress is an Actionable Genetic Vulnerability in Desmoplastic Small Round Cell Tumors.

CANCER RESEARCH

促纤维增生性小圆细胞肿瘤 (DSRCT) 是一种侵袭性肉瘤亚型，由 EWS-WT1 嵌合转录因子驱动。 DSRCT 的预后很差，二十多年来，DSCRT 的治疗尚未取得重大进展。为了确定针对 DSRCT 的有效治疗方法，我们在 DSRCT 细胞系中进行了高通量药物敏感性筛选，评估 79 种小分子抑制剂的化疗敏感性特征。 DSRCT 细胞对 PARP 和 ATR 抑制剂（PARPi、ATRi）作为单一疗法和联合疗法敏感。在三种生物学上不同的、临床相关的 DSRCT 模型中使用多个临床 PARPi 和 ATRi 概括了这些效果，包括细胞系、患者来源的异种移植 (PDX) 来源的类器官模型和细胞系来源的异种移植小鼠模型。从机制上讲，暴露于 PARPi 和 ATRi 的组合会导致 DNA 损伤增加、G2/M 检查点激活、微核积累、复制应激和 R 环形成。 EWS-WT1 沉默消除了这些表型，并与 R 环解析酶 RNase H1 的外源表达上位，逆转了对 PARPi 和 ATRi 单一疗法的敏感性。 PARPi 和 ATRi 的组合还诱导 EWS-WT1 依赖性细胞自主激活 cGAS/STING 先天免疫通路和 PD-L1 的细胞表面表达。总而言之，这些发现表明 EWS-WT1 在产生 R 环依赖性复制应激中发挥作用，从而导致可靶向的脆弱性，为 DSRCT 中 PARPi 和 ATRi 的临床评估提供了理论依据。

CANCER RESEARCH

DongjiangChen,SonBLe...

The EP3-ZNF488 Axis Promotes Self-Renewal of Glioma Stem-like Cells to Induce Resistance to Tumor Treating Fields.

CANCER RESEARCH

肿瘤治疗场 (TTFields) 采用低强度交变电场来发挥抗肿瘤活性，并已证明对多种癌症有效，包括胶质母细胞瘤 (GBM)。不幸的是，癌细胞不可避免地会对 TTFields 产生耐药性，这凸显了阐明潜在机制以开发诱导持久反应的方法的必要性。使用基于基因网络的机器学习算法，我们研究了 TTFields 抗性 GBM 细胞，并发现了由前列腺素 E 受体 3 (EP3) 和转录因子锌指 488 (ZNF488) 锚定的调节轴。从机制上讲，TTFields 诱导 EP3 上调和核膜定位，与 ZNF488 形成复合物，通过促进神经胶质瘤干样细胞 (GSC) 的自我更新来诱导对 TTFields 的抵抗。在 TTFields 敏感的 GSC 中过度表达 EP3 和/或 ZNF488 会产生抗性并增强自我更新，而这些蛋白质的非相互作用突变体的表达会消除核复合物的形成并防止抗性。在耐药 GSC 中，包括那些刚从 TTFields 耐药性 GBM 肿瘤中分离出来的细胞，抑制该蛋白复合物中的任一伙伴，可使细胞对 TTFields 的细胞毒性作用重新敏感，同时减少自我更新和体内致瘤性。重要的是，在 TTFields 敏感的 GSC 中抑制 EP3 可预先阻止耐药性的发展。 EP3-ZNF488轴在TTFields耐药的GBM肿瘤中显着上调，而EP3和ZNF488在其他癌症中的共表达与较低的存活率相关。总的来说，这些结果表明核 EP3-ZNF488 轴对于建立 TTFields 耐药性是必要且充分的，强调了靶向该轴以预防或逆转 GBM 和可能的其他癌症的耐药性的潜力。

CANCER RESEARCH

YunCui,YongxiaChang,...

Ephrin A1 Stimulates CCL2 Secretion to Facilitate Pre-metastatic Niche Formation and Promote Gastric Cancer Liver Metastasis.

CANCER RESEARCH

肝脏是胃癌（GC）远端转移的主要靶点。肝转移前生态位（PMN）促进原发肿瘤和肝脏之间的重要通讯，从而在肝转移中发挥重要作用。鉴定GC中PMN形成的分子机制有助于制定预防和治疗肝转移的策略。在这里，我们发现了肝配蛋白 A1 (EFNA1) 信号在 PMN 发育中的作用。 GC 细胞中 EFNA1 的过表达通过 Hippo-YAP 途径显着增加了 CCL2 的分泌。分泌的 CCL2 通过 WNT/β-连环蛋白途径激活肝 PMN 内的肝星状细胞 (HStC)。抑制 CCL2 显着抑制 HStC 激活，并减少 GC 细胞中 EFNA1 信号传导引发的肝转移。此外，CCL2 高表达与 GC 患者的生存率较差相关。总体而言，这些研究结果表明，GC 细胞中的 EFNA1 信号传导上调 CCL2，从而激活 HStC，从而建立支持肝转移的肝转移前生态位。

CANCER RESEARCH

SigridKFey,ArafathKN...

KRAS Loss of Heterozygosity Promotes MAPK-Dependent Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Initiation and Induces Therapeutic Sensitivity to MEK Inhibition.

CANCER RESEARCH

胰腺癌的特点是 KRAS 中致癌突变的普遍存在。先前的研究报告称，KRAS 基因剂量的改变会促进胰腺癌的进展和转移。虽然致癌 KRAS 突变的作用已得到充分表征，但野生型 KRAS 等位基因在胰腺癌中的相关性尚不清楚，且存在争议。使用胰腺癌的体内小鼠模型，我们证明野生型 KRAS 抑制突变型 KRAS 的致癌影响，并显着影响 KRAS 介导的肿瘤发生和治疗反应。从机制上讲，野生型 Kras 的缺失会通过下游 MAPK 效应通路增加致癌 KRAS 信号传导，从而驱动胰腺上皮内瘤变 (PanIN) 的发生。此外，在 KPC 小鼠模型（一种更具侵袭性的胰腺癌模型）中，缺乏野生型 KRAS 导致加速启动但延迟肿瘤进展。这些肿瘤改变了基质并丰富了免疫原性基因特征。重要的是，野生型 Kras 的缺失使 Kras 突变肿瘤对 MEK1/2 抑制敏感，尽管肿瘤最终产生耐药性，然后迅速进展。这项研究证明了野生型 KRAS 在胰腺肿瘤发生过程中的抑制作用，并强调了野生型 KRAS 的存在对胰腺癌肿瘤进展和治疗反应的关键影响。

CANCER GENE THERAPY

RicardoBlázquez-Enci...

The Exon Junction Complex component EIF4A3 plays a splicing-linked oncogenic role in pancreatic ductal adenocarcinoma.

CANCER GENE THERAPY

胰腺导管腺癌（PDAC）是最致命的癌症之一，这凸显了深入生物学研究的迫切需要。选择性 RNA 剪接失调现象是癌症（包括 PDAC）的常见标志，为理解和开发诊断和治疗工具提供了新途径。我们的研究重点是 EIF4A3（与 RNA 剪接密切相关的外显子连接复合物的核心成分）及其在 PDAC 中的作用。 EIF4A3 在 PDAC 组织中过度表达，与恶性肿瘤的临床参数和较差的患者生存率相关。从机制上讲，对 PDAC RNA-seq 数据的探索揭示了 EIF4A3 与多种恶性肿瘤过程的联系，与其与关键分子途径的关联一致。 EIF4A3 体外靶向减少了肿瘤的基本功能特征，如增殖、迁移、集落形成和球体形成，而其体内靶向则减少了肿瘤生长。 RNA-seq 分析显示，PDAC 细胞系中的 EIF4A3 沉默严重改变了其转录和剪接体景观，表明 EIF4A3 在维持 RNA 稳态中发挥着作用。我们的结果表明，PDAC 中的 EIF4A3 失调对 RNA 生物学具有多效性调节作用，影响关键的细胞功能。这为探索其作为这种致命癌症的新型生物标志物和可行靶标候选物的潜力铺平了道路。© 2024。作者。

CANCER GENE THERAPY

DhirendraPratapSingh...

Caveolin-1 knockout mitigates breast cancer metastasis to the lungs via integrin α3 dysregulation in 4T1-induced syngeneic breast cancer model.

CANCER GENE THERAPY

Caveolin-1 (Cav-1) 是一种关键的脂筏蛋白，具有肿瘤抑制因子和促进剂的双重作用。虽然它在肿瘤发生、进展和转移中的作用已被认识，但 Cav-1 对原发性乳腺恶性肿瘤肺转移发生的明确贡献仍不清楚。在这里，我们提出了第一个证据，表明乳腺上皮细胞中的 Cav-1 敲除可显着减少同基因乳腺癌小鼠模型中的肺转移。在体外，与对照组相比，4T1 细胞中的 Cav-1 敲除抑制了细胞外囊泡分泌、细胞运动和 MMP 分泌。作为补充，体内分析表明，与野生型细胞相比，注射 Cav-1 敲除 4T1 细胞的小鼠肺转移灶显着减少，原发肿瘤的 mRNA 分析进一步证实了这一点。我们鉴定了 21 个上皮细胞迁移基因，它们在源自 Cav-1 敲除细胞和野生型 4T1 细胞的肿瘤中表现出不同的表达。相关分析和免疫印迹进一步表明，Cav-1可能通过整合素α3（ITGα3）调节转移。计算机蛋白对接预测了 Cav-1 和 ITGα3 之间的相互作用，并通过免疫共沉淀证实了这一点。此外，Cav-1 和 ITGα3 敲低在细胞迁移测定中证实了其在转移中的作用。© 2024。作者。

CANCER GENE THERAPY

HuaJin,RuoyuMeng,Con...

HN1-mediated activation of lipogenesis through Akt-SREBP signaling promotes hepatocellular carcinoma cell proliferation and metastasis.

CANCER GENE THERAPY

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第二大原因，每年死亡人数超过80万人，其5年生存率不到12%。尽管 HN1 基因在多种癌症类型中表达上调，但其在 HCC 中的作用仍然难以捉摸。在我们的研究中，我们发现 HN1 在 HCC 组织中表达升高，过度表达后会促进细胞增殖、迁移和侵袭，揭示其作为 HCC 癌基因的作用。此外，沉默 HN1 会降低 HCC 细胞的活力和转移，而 HN1 过度表达则会刺激其生长和侵袭。基因表达谱显示，HN1 沉默下调了 379 个基因，上调了 130 个基因，以及与脂肪生成信号通路网络相关的抑制蛋白。值得注意的是，抑制 HN1 会显着降低 SREBP1 和 SREBP2 的表达水平，而升高 HN1 则会产生相反的效果。 HN1 的这种双重调节影响脂质形成，在 HN1 沉默时阻碍脂质形成，在 HN1 过表达时促进脂质形成。此外，HN1 触发 Akt 通路，通过 SREBP1 介导的脂肪生成促进肿瘤发生，沉默 HN1 通过失活 SREBP-1 有效抑制小鼠异种移植模型中的 HCC 肿瘤生长，强调了 HN1 作为治疗靶点的潜力，影响外部和内部因素，它有望成为 HCC 的有效治疗策略。© 2024。作者获得 Springer Nature America, Inc. 的独家许可。

CANCER GENE THERAPY

LanlinHu,MingxinLiu,...

PARD6A promotes lung adenocarcinoma cell proliferation and invasion through Serpina3.

CANCER GENE THERAPY

PARD6A 编码的 Par6α 是 PAR6 家族的成员，据报道可促进癌症的发生和进展。 PARD6A 在不同类型的癌症中经常上调，但其在肺癌进展中的调节作用尚未确定。在这项研究中，我们分析了肺腺癌 (LUAD) 患者活检组织中 PARD6A 的表达，并使用 LUAD 组织微阵列 (TMA) 以及来自 TCGA 和 GEO 的在线数据集分析了生存概率。我们进行了体外和体内测定，以评估 PARD6A 在调节肺癌进展中的作用，包括增殖、伤口愈合、Transwell、RNA-seq 和皮下肿瘤小鼠模型。我们的研究结果表明，PARD6A 在 LUAD 患者的癌组织中高表达，并且与 LUAD 患者的不良预后相关。体外实验表明 PARD6A 促进细胞增殖、迁移和侵袭。转录组测序确定 Serpina3 是 PARD6A 的关键下游分子之一。 Serpina3 的异位表达可以挽救 PARD6A 敲低的 H1299 细胞中受损的增殖、迁移和侵袭，而沉默 Serpina3 则阻碍 PARD6A 过表达的 H1975 细胞中增殖、迁移和侵袭的增强。我们的研究结果表明，PARD6A 通过诱导 Serpina3 促进肺癌进展，这可能是一个有前途的治疗靶点。© 2024。作者获得 Springer Nature America, Inc. 的独家许可。

CANCER GENE THERAPY

LuisaBisceglia,Feder...

BAG2, MAD2L1, and MDK are cancer-driver genes and candidate targets for novel therapies in malignant pleural mesothelioma.

CANCER GENE THERAPY

恶性胸膜间皮瘤（MPM）是一种侵袭性癌症，预后不良，迫切需要鉴定新的药物靶点。在之前的工作中，我们鉴定了 15 个在 MPM 组织中高表达且与不良预后相关的失调基因。在这里，我们在 211 名 MPM 患者的独立数据集（EGA，EGAD00001001915）和一组 MPM 细胞系上验证了这些发现。此外，我们进行了体外基因沉默，然后进行增殖、细胞毒性、半胱天冬酶和迁移测定，以确定这些靶标是否可能是癌症驱动基因。我们最终得到了三种新的候选药物（即 BAG2、MAD2L1 和 MDK），它们编码的蛋白质可以用作药物靶标。此外，新颖的是，组织的免疫组织化学分析表明，BAG2 和 MAD2L1 的过度表达可以区分 MPM 和 RMP 患者。此外，当我们测试 Neratinib（MAD2L1 抑制剂）和 iMDK（MDK 抑制剂）时，我们发现它们对 MPM 细胞有效，部分表现出 MAD2L1 和 MDK 基因沉默的影响。总之，在目前的工作中，我们报告 BAG2、MAD2L1 和 MDK 是 MPM 值得进一步研究的真正癌症驱动基因。© 2024。作者。