人工智能（AI）可以通过广泛的学习获得人类尚不知道的特征，从而能够处理大量的病理图像数据。人工智能分为机器学习和深度学习，具有处理大量数据和处理图像分析的优势，因此在准确评估肿瘤微环境（TME）模型方面也具有巨大潜力。由于TME成分复杂，对TME的深入研究有助于为治疗、评估患者术后治疗反应和预后预测提供新思路。本研究回顾了人工智能在TME评估中的应用进展，概述了人工智能技术在医学中的应用，深入探讨了人工智能在分析各种细胞（肿瘤细胞、免疫细胞）的数量和空间位置特征中的应用。和非免疫细胞）在TME中的应用，揭示了TME的预测预后价值，为肿瘤治疗提供了新思路，凸显了临床应用的巨大潜力。此外，还讨论了其局限性并鼓励其实际临床应用的未来方向。© 2024。作者。

接受新辅助放化疗后，可切除胃食管癌（GEC）检查的淋巴结数量会减少，这可能无法准确判断N分期。因此，我们的研究评估了一种基于GEC患者接受新辅助放化疗后淋巴结阳性对数比值（LODDS）的新分期模型的临床意义。 共有1 130例病理诊断为GEC的患者从2004年至2017年接受了新辅助放化疗。选择2019年纳入国家癌症研究所监测、流行病学和结果（SEER）数据库的数据进行分析。根据 AJCC TNM 分期系统（第八版）和 LODDS 对淋巴结进行分期。通过Kaplan-Meier方法评估两个系统的患者预后，通过Akaike信息标准和贝叶斯信息标准评估淋巴结分期的差异。另外，我中心914例患者进行了外部验证。与传统的TNM分期系统相比，新的TLODDSM分期系统由I期、II期、IIIA期、IIIB期和IVA期组成，决策曲线分析显示：新的分期系统对于不同的决策阈值比旧的分期系统具有更高的好处。新分期系统的Akaike信息准则和贝叶斯信息准则均低于旧分期系统，表明TLODDSM分期系统预测患者预后的敏感性更高。此外，新分期系统中的IIIB或-IVA期患者受益于辅助化疗。我中心的外部验证数据支持了这一结论。相比TNM分期系统，TLODDSM分期系统在预测完成新辅助放化疗的GEC患者预后、指导患者辅助化疗方面具有显着优势。©2024。作者（s）。

癌细胞的转移受到其内在特征和肿瘤微环境（TME）的影响。然而，乳腺癌结前转移的分子机制仍不清楚。我们整合了 6 个单细胞数据集中 54 个样本的总共 216,963 个细胞，以描绘原发肿瘤和结前转移之间的细胞景观差异。我们揭示了三个不同的转移性上皮细胞亚型（Epi1、Epi2 和 Epi3）表现出不同的转移机制。具体来说，Epi1亚型的标记基因KCNK15在细胞分化轨迹上表现出基因表达增加，并受到转录因子ASCL1的特异性调控。在 Epi3 亚型中，我们强调 NR2F1 作为针对标记基因 MUCL1 的调节因子。此外，我们发现 Epi2 和 Epi3 亚型共享一些调节子，例如 ZEB1 和 NR2C1。同样，我们鉴定了 TME 中基质细胞和免疫细胞的特定亚型，并发现血管癌相关成纤维细胞可能通过结前转移中的 CXCL9 巨噬细胞促进毛细血管形成。转移性上皮细胞的所有三种亚型均与不良预后相关。总之，本研究剖析了乳腺癌结前转移中 TME 的瘤内异质性和重塑，为乳腺癌转移的机制提供了新的见解。© 2024。作者。

通过内体囊泡回收整合素对于癌细胞的迁移至关重要，这会导致胰腺癌的转移和毁灭性的癌症相关死亡。因此，需要开发针对内体囊泡再循环的新的诊断和治疗分子。对TCGA、ICGC、GSE21501、GSE28735和GENT等公共数据库进行分析，以推导出诊断和治疗靶点。为了揭示分子靶点的生物学作用和潜在机制，进行了各种分子生物学实验。首先，我们确定了UNC13D在胰腺癌患者（n = 824）中的过度表达及其在四种独立胰腺癌中的预后意义和高风险比（HR）队列（TCGA，n = 178，p = 0.014，HR = 3.629；ICGC，n = 91，p = 0.000，HR = 4.362；GSE21501，n = 102，p = 0.002， = 2.339，n = 45； p = 0.022，HR = 2.681）。此外，其表达与胰腺癌的临床病理进展相关。进一步的生物学研究表明，UNC13D 通过调节 FAK 磷酸化，将回收内体的胞吐作用与粘着斑周转耦合起来，从而调节胰腺癌细胞的迁移。免疫沉淀和免疫细胞化学显示整合素回收过程中内体中 RAB11-UNC13D-FAK 轴的形成。我们观察到 UNC13D 直接与 FAK 的 FERM 结构域相互作用，并以钙依赖性方式调节 FAK 磷酸化。最后，我们发现 UNC13D 和 FAK 的共表达表现出最差的生存率（TCGA，p = 0.000；ICGC，p = 0.036；GSE28735，p = 0.006）。我们强调，UNC13D 作为一种新型预后因素，通过以下方式促进胰腺癌进展：通过 RAB11-UNC13D-FAK 轴将整合素回收与粘着斑周转相结合以实现胰腺癌细胞的迁移。© 2024。作者。

目前，免疫疗法已成为晚期胃癌（AGC）的有力治疗方法，但并非所有患者都能从中受益。最新研究表明，B细胞亚群对胃癌（GC）免疫微环境的影响尚不清楚。探索 GC 中 B 细胞和肿瘤细胞之间的相互作用是否影响免疫治疗的有效性引起了我们的兴趣。这项研究涉及对来自公开数据集的单细胞 RNA (scRNA) 和空间转录组 (ST) 数据的重新分析。重点研究胃癌（GC）肿瘤免疫微环境（TIME）中B细胞的亚群和分化轨迹。空间转录组学 (ST) 和多重免疫荧光 (mIF) 揭示了 B 细胞和肿瘤细胞之间清晰的共定位模式。收集多个免疫治疗数据集以识别独特的免疫治疗生物标志物。通过小鼠胃癌模型验证了靶向 CCL28 的独特免疫治疗潜力。此外，流式细胞术揭示了针对CCL28的肿瘤免疫微环境的变化。对多种癌症类型的ST数据的重新分析揭示了B细胞和肿瘤细胞之间的共定位模式。 GC TIME 中鉴定出大量 IgA 浆细胞。表征了五种不同的肿瘤浸润 B 细胞亚群和两种独特的 B 细胞分化轨迹，以及七种 GC 相关状态。通过分析GC细胞和B细胞之间的通讯，进一步发现肿瘤细胞可以通过CCL28-CCR10信号传导影响和招募浆细胞。此外，GC 细胞和 B 细胞之间存在串扰。最后，我们通过大量的免疫治疗数据，确定了LAMA/CD44信号轴作为免疫治疗的潜在预后标志物。我们还通过多种动物肿瘤模型验证，靶向CCL28可以通过调节B细胞和浆细胞功能，显着促进CD8 T细胞在TME中的浸润和功能，并具有协同免疫治疗的能力。GC细胞和GC细胞之间的共定位和串扰B细胞显着影响免疫治疗的疗效，抑制CCL28-CCR10信号轴是GC的潜在免疫治疗靶点。同时，LAMA/CD44 对可能是免疫治疗和肿瘤预后的潜在不利指标。© 2024。作者。

尽管数十种基因靶向癌症疗法在临床上取得了成功，但绝大多数因功能丧失（LoF）突变引起的肿瘤患者无法获得这些治疗。这主要是由于开发一种药物来治疗由于缺乏蛋白质靶点而引起的疾病所面临的挑战。 PARP 抑制剂的成功巩固了合成致死 (SL) 作为克服这一障碍的手段。最近使用汇集的 CRISPR-Cas9 屏幕绘制 SL 网络图谱是一种很有前景的方法，可以将这一概念扩展到治疗由其他 LoF 驱动因素驱动的癌症。然而，在实践中，将通常进行这些筛选的细胞系的信号转化为患者的结果仍然是一个挑战。我们开发了一种称为“临床优化驱动相关-PGx”(CODA-PGX) 的药物基因组 (PGx) 方法，该方法可准确预测特定 LoF 驱动环境中具有临床阶段疗效的基因靶向疗法。使用已批准的靶向治疗和癌症药物以及来自数百名患者的可用真实世界证据和分子数据，我们发现并优化了预测疗效和患者总体生存率的关键筛选原则。除了建立基本的技术惯例（例如药物浓度和筛选动力学）之外，我们发现在正确的环境中复制驱动扰动以及选择这些驱动驱动是真正的创始人突变的患者是准确翻译的关键。我们使用 CODA-PGX 筛选了多种临床阶段药物，并报告了数十种新颖的 LoF 基因靶向机会；许多在异种移植和现实世界的证据中得到验证。值得注意的例子包括用卡铂治疗 STAG2 突变肿瘤、用奥沙利铂治疗 SMARCB1 突变肿瘤以及用依托泊苷或博莱霉素治疗 TP53BP1 突变肿瘤。© 2024。作者。

非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的大部分，占80%以上。 EV 中的 RNA 在细胞外囊泡 (EV) 介导的各种生物学和病理过程中发挥着关键作用。长非编码RNA (lncRNA) 与癌症相关功能广泛相关，包括细胞增殖、迁移、侵袭和耐药性。肿瘤相关巨噬细胞被认为是肿瘤发生的关键贡献者。鉴于这些见解，本研究旨在揭示 lncRNA NORAD 对 NSCLC 细胞系和 NSCLC 异种移植小鼠模型中 M2 巨噬细胞衍生的 EV 的影响。根据其形态和特定生物标志物，对 EV 进行了精心分离和验证。使用免疫沉淀研究了 lncRNA NORAD 和 SMIM22 之间的相互作用。在 NSCLC 细胞系中评估了 EV 中 SMIM22/GALE 或 lncRNA NORAD 对糖酵解的影响。此外，我们通过集落形成和流式细胞术测定评估了 EV 中 M2 巨噬细胞衍生的 lncRNA NORAD 对细胞增殖和凋亡的影响。此外，使用异种移植肿瘤动物模型证实了 EV 中 M2 巨噬细胞衍生的 lncRNA NORAD 对肿瘤生长的影响。结果强调了 M2 巨噬细胞衍生的 lncRNA NORAD 在 NSCLC EV 中的潜在作用。 SMIM22/GALE 促进 NSCLC 细胞的糖酵解和增殖。此外，EV 中的 lncRNA NORAD 靶向 NSCLC 细胞中的 SMIM22 和 miR-520g-3p。值得注意的是，EV 中的 lncRNA NORAD 促进 NSCLC 细胞的增殖，并通过 miR-520g-3p 轴促进 NSCLC 肿瘤的生长。总之，EV 中 M2 巨噬细胞衍生的 lncRNA NORAD 通过 miR-520g-3p/SMIM22/GALE 轴促进 NSCLC 进展。© 2024。作者。

据报道，大量的circRNA在结直肠癌（CRC）中发挥着重要作用，但癌症中circRNA表达异常的原因仍然难以捉摸。在这里，我们发现m7G RNA修饰在一些circRNA中富集，这些circRNA中的m7G修饰是由METTL1催化的，并且GG基序是circRNA中m7G修饰的主要位点偏好。我们进一步证实METTL1在CRC中发挥促癌作用。然后我们筛选了一种高表达的circRNA，称为circKDM1A，发现METTL1通过m7G修饰阻止了circKDM1A的降解。 CircKDM1A在体内外被进一步验证可促进CRC的增殖、侵袭和迁移。 m7G位点突变后其促癌能力减弱。 CircKDM1A 被证实可通过上调 PDK1 激活 AKT 通路，从而促进 CRC 进展。这些结果表明 m7G 修饰的 circRNA 通过激活 AKT 通路促进 CRC 进展。我们的研究揭示了 METTL1 介导的 m7G 修饰在调节 circRNA 稳定性和癌症进展中的重要生理功能和机制。© 2024。作者。

Perilipin 1 (PLIN1) 是一种必需的脂滴表面蛋白，通过调节能量平衡和脂质代谢参与细胞生命活动。 PLIN1已被证明与多种肿瘤类型的发展密切相关。本工作的目的是阐明PLIN1在肝细胞癌（HCC）中的临床病理意义及其对HCC细胞生物学功能的影响，并探讨其潜在机制。公共高通量RNA微阵列和RNA测序收集数据以检查 HCC 患者的 PLIN1 水平和临床意义。采用免疫组织化学 (IHC) 和实时定量逆转录聚合酶链反应 (RT-qPCR) 来评估 HCC 中 PLIN1 的表达水平和临床病理相关性。然后，用过表达 PLIN1 的慢病毒转染 SK 和 Huh7 细胞。通过CCK8实验、伤口愈合实验、Transwell实验和流式细胞术分析PLIN1过表达对HCC细胞增殖、迁移、侵袭和细胞周期分布的影响。最终，基于HCC差异表达基因和PLIN1共表达基因，进行基因本体论（GO）功能注释和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路分析，以研究PLIN1在HCC进展中的潜在机制。PLIN1显着下调在 HCC 组织中，这与 HCC 患者的预后明显较差相关。此外，PLIN1过表达在体外抑制SK和Huh7细胞的增殖、迁移和侵袭，并将HCC细胞周期阻滞在G0/G1期。更重要的是，能量转换相关的生物过程、脂质代谢和细胞周期信号通路是三个最丰富的分子机制。本研究表明，PLIN1 下调与 HCC 患者预后不良相关，并通过促进细胞增殖、加速 HCC 进展、迁移、转移，以及 HCC 脂质代谢相关途径的调节机制。© 2024。作者。

泛素连接酶 MDM2 的高表达是许多肿瘤中 p53 失活的主要原因，使其成为一个有前途的治疗靶点。然而，由于 p53 诱导的反馈增强了 MDM2 的表达，MDM2 抑制剂在临床试验中失败了。这强调了寻找有效的适应性基因型或靶标组合的迫切需要。使用TP53野生型癌细胞进行了全激酶组CRISPR/Cas9敲除筛选，以鉴定调节对MDM2抑制剂反应的基因，并发现ULK1作为候选基因。通过 MTT 细胞活力测定、流式细胞术和 LDH 测定来评估细胞焦亡的激活以及 ULK1 耗竭与 p53 激活相结合的综合致死效果。进行双荧光素酶报告基因测定和 ChIP-qPCR 来证实 p53 直接介导 GSDME 的转录，并鉴定 p53 在 GSDME 启动子中的结合区域。构建 ULK1 敲除/过表达细胞以研究 ULK1 的体外和体内功能作用。主要通过 qPCR、蛋白质印迹和 ELISA 研究 ULK1 缺失激活 GSMDE 的机制。通过高通量筛选，我们确定 ULK1 是 MDM2 抑制剂 APG115 的合成致死基因。结果表明，ULK1 的缺失显着提高了敏感性，细胞会发生典型的细胞焦亡。从机制上讲，p53 通过直接介导诱导基础水平焦亡的 GSDME 转录来促进焦亡启动。此外，ULK1 耗竭会减少线粒体自噬，导致受损线粒体的积累以及随后活性氧 (ROS) 的增加。这反过来又通过 NLRP3-Caspase 炎症信号轴裂解并激活 GSDME。分子级联使 ULK1 成为 p53 激活细胞介导的细胞焦亡起始的关键调节因子。此外，铂类耐药肿瘤中线粒体自噬增强，ULK1缺失/p53激活对这些肿瘤具有协同致死作用，通过GSDME直接诱导细胞焦亡。我们的研究表明，ULK1缺陷可以与MDM2抑制剂协同诱导细胞焦亡。 p53 在激活 GSDME 转录中发挥直接作用，而 ULK1 缺陷会触发 ROS-NLRP3 信号通路的上调，导致 GSDME 裂解和激活。这些发现强调了 p53 在确定焦亡中的关键作用，并为 p53 恢复疗法的临床应用提供了新途径，并提出了潜在的组合策略。© 2024。作者。