白细胞介素 (IL)-1 家族受体拮抗剂 IL-38 已成为自身炎症的负调节剂。鉴于抗肿瘤免疫和自身炎症之间复杂的相互作用，我们假设阻断 IL-38 可能会增强肿瘤免疫控制。我们的假设在适合鉴定强免疫调节剂的转基因多瘤病毒中 T 癌蛋白乳腺癌模型中得到了检验。为了研究急性 IL-38 阻断的效果，我们单独使用中和抗体或与化疗联合使用。分别通过流式细胞术和免疫组织化学测定肿瘤中的免疫细胞组成和位置。使用阻断 γδ T 细胞受体信号传导的抗体研究了 γδ T 细胞的作用。采用全转录组 RNA 测序和 RNA 表达分析来确定 IL-38 中和的下游机制。此外，还进行了 γδ T 细胞、CD8 T 细胞和 cDC1 的体外测定，然后进行体内 CD8 T 细胞耗竭，以研究潜在的机制途径。IL-38 的基因消除和抗体的中和都减少了肿瘤发生和 IL-38 阻断可提高化疗疗效。伴随着以 γδ T 细胞和 CD8 T 细胞为主的淋巴细胞浸润增加，并且 CD8 T 细胞浸润需要通过 γδ-T 细胞受体的信号传导。 γδ T 细胞不是直接与 CD8 T 细胞相互作用，而是通过趋化因子 Xcl1 将传统树突状细胞 (cDC1) 招募到肿瘤中。 cDC1 反过来通过 Notch 途径激活 CD8 T 细胞。此外，IL-38 与乳腺癌患者中产生 cDC1、XCL1 的 γδ T 细胞、T 细胞浸润和生存呈负相关。这些数据表明，即使在免疫冷肿瘤中，干扰 IL-38 也能改善抗肿瘤免疫力。© 作者（ s)（或其雇主）2024。CC BY 允许重复使用。英国医学杂志出版。

新辅助化学免疫疗法对局部晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）具有良好的疗效。然而，仍然缺乏可靠的生物标志物来稳健地预测治疗反应。收集了局部晚期食管鳞癌患者的福尔马林固定和石蜡包埋的新辅助化学免疫治疗前活检样本。第 1 组由来自前瞻性临床试验 (NCT04506138) 的 66 名局部晚期 ESCC 患者组成，每 3 周接受两个周期的 camrelizumab 联合白蛋白结合型紫杉醇和卡铂治疗。第 2 组包括 48 名接受各种类型的免疫检查点抑制剂以及（白蛋白结合）紫杉醇和铂类化疗作为新辅助治疗的患者。第 3 组由 27 名接受特瑞普利单抗新辅助化疗的 ESCC 患者组成，被用作外部验证数据集。进行了靶向 RNA 测序、程序性死亡配体 1 (PD-L1) 免疫组织化学和多重免疫荧光 (mIF) 成像。靶向 RNA 测序、PD-L1 免疫组织化学和 mIF 的整合揭示了一个显着的免疫抑制微环境，具有较高的中性粒细胞浸润、富集非病理性完全缓解 (non-pCR) 患者的 TGF-β 和细胞周期途径。 NK、活化的 CD4 T 细胞浸润、干扰素-γ、抗原加工和呈递以及其他免疫反应特征与 pCR 显着相关。根据发现的肿瘤微环境特征及其密切相关的基因进行筛选。因此，构建了七基因新辅助化学免疫治疗风险预测特征（NCIRP）模型。除了队列 1 之外，该模型单独或与 PD-L1 组合阳性评分 (CPS) 一起显示出比队列 2 中的 PD-L1 CPS 或其他常规使用的免疫特征（例如 IFN-γ）更高的病理反应预测准确性3. 在癌症基因组图谱计划 ESCC 数据集中或新辅助放化疗队列（队列 4）中的 ESCC 患者中，未观察到与放化疗反应的预后相关性或相关性。NCIRPs 模型是使用未经治疗的内窥镜样本开发和验证的来自最大的 ESCC 新辅助化学免疫治疗数据集代表了一种稳健且具有临床意义的方法，用于为局部晚期 ESCC 患者选择新辅助化学免疫治疗的假定反应者。© 作者（或其雇主）2024。CC BY 允许重复使用-NC。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

人乳头瘤病毒感染引起的慢性炎症是宫颈癌（CC）发生的重要因素；因此，破译免疫耐受建立过程中肿瘤微环境和先天免疫细胞之间的串扰对于确定潜在的治疗策略至关重要。 单细胞 RNA 测序数据和来自 CC 患者的原发性肿瘤样本用于评估 Siglec 的功能作用-10 树突状细胞 (DC)。患者来源的肿瘤片段平台用于检查 Siglec-10 阻断重振 DC 介导的 T 细胞激活和肿瘤清除的能力。在这里，我们证明 Siglec-10 是浸润在 CC 中的 DC 的重要抑制检查点。 CC上皮细胞利用其异常的表面唾液酸化结构诱导传统DC转化为低免疫原性和高免疫耐受性的表型。此外，Siglec-10 DC 通过 galectin-9 信号传导抑制适应性 T 细胞的功能，从而增强免疫抑制性 CC 微环境。 Siglec-10 信号传导的干扰恢复了 DC 介导的杀肿瘤反应，并增加了适应性 T 细胞对程序性细胞死亡蛋白 1 抑制的敏感性。我们的研究证实了 Siglec-10 对 DC 的检查点作用，并提出靶向 Siglec-10 可能是一种有前途的方法针对 CC 的免疫治疗途径。© 作者（或其雇主）2024。根据 CC BY-NC 允许重复使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

新辅助免疫治疗有效利用原位肿瘤作为肿瘤抗原的储存库，促进全身抗肿瘤免疫。研究表明，肿瘤内对免疫检查点抑制剂 (ICIs) 的反应是由驻留在肿瘤中的记忆 T 细胞介导的，这些细胞对多种肿瘤抗原具有特异性 ICI 治疗在肿瘤和肿瘤内产生 CD8 T 细胞的从头启动-引流淋巴结，并可以通过阻断抑制性检查点蛋白来增强抗肿瘤免疫反应，而抑制性检查点蛋白可以关闭肿瘤内的 T 细胞。新辅助 ICI 治疗可以增强瘤内和全身抗肿瘤免疫，包括与病理治疗反应密切相关的瘤内 T 细胞克隆的扩增。最近的数据显示，与单独的 ICI 辅助治疗相比，不可切除或晚期黑色素瘤患者对新辅助免疫治疗的病理反应率较高，且生存期延长。这些数据表明，通过手术切除去除肿瘤和引流淋巴结中的肿瘤特异性 T 细胞库可能会消除患者很大一部分抗肿瘤免疫力，并有可能损害 ICI 结果。© 作者（或其雇主） (s)) 2024。根据 CC BY-NC 允许重复使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

在过去的几年中，由于接受不同免疫疗法治疗的癌症患者的预期寿命不断增加，免疫系统通过诱导免疫细胞介导的与患者结果相关的细胞毒性来调节肿瘤生长的重要性已得到强调。然而，肿瘤常常逃避通过不同机制实现的免疫监视。最近的研究证明了小非编码 RNA，例如 microRNA (miRNA)，在免疫调节分子的转录后控制中发挥着重要作用。多种方法已被用来鉴定针对参与逃避免疫识别的基因的 miRNA，包括针对 CTLA-4、PD-L1、HLA-G、主要组织相容性 I 类抗原加工机制 (APM) 的组件以及其他免疫反应的 miRNA。肿瘤中的相关基因。由于其功能，这些免疫调节 miRNA 可用作 (1) 诊断和预后生物标志物，从而区分肿瘤阶段并预测患者的结果以及对（免疫）疗法的反应和耐药性，以及 (2) 治疗肿瘤患者的治疗目标。这篇综述总结了 miRNA 在肿瘤介导的免疫逃逸中的作用，讨论了它们作为诊断、预后和预测工具的潜力，以及它们作为治疗方法的用途，包括替代应用方法，例如嵌合抗原受体 T 细胞。© 作者（s）（或其雇主）2024。根据 CC BY-NC 允许重复使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性乳腺癌亚型，预后较差，尤其是在转移性乳腺癌中。抗程序性细胞死亡蛋白 1/程序性死亡配体 1 (PD-L1) 免疫检查点抑制剂 (ICI) 联合化疗已证明在转移性 TNBC (mTNBC) 中具有良好的临床疗效，但仍存在未满足的需求。特别是对于 PD-L1 阴性肿瘤患者。 mTNBC 中 ICI 的耐药机制包括肿瘤微环境 (TME) 中存在免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)。 Eganelisib 是一种有效的、选择性的小分子 PI3K-γ 抑制剂，临床前研究表明，它可以通过减少骨髓细胞向肿瘤的募集、将 TAM 从免疫抑制性重编程为免疫激活表型以及增强 ICI 的活性来重塑 TME。这些研究为 2 期临床试验巨噬细胞重编程免疫肿瘤学 (MARIO-3，NCT03961698) 中一线 mTNBC 中 eganelisib 与抗 PD-L1 atezolizumab 和白蛋白结合型紫杉醇的联合临床评估提供了依据。我们在此首次展示 MARIO-3 研究的深入转化分析以及实体瘤 eganelisib 单药疗法 Ph1/b 研究的补充数据（MARIO-1，NCT02637531）。配对治疗前和治疗后肿瘤活检通过多重免疫荧光 (n=11)、使用 GeoMx 数字空间分析 (n=12) 的空间转录组学和 PD-L1 免疫组织化学 (n=18) 来分析免疫表型。使用流式细胞术和多重细胞因子分析对外周血样本进行分析。MARIO-3 的配对肿瘤活检结果揭示了 TAM 重编程、免疫激活和细胞外基质 (ECM) 重组的基因特征。对 PD-L1 阴性肿瘤的分析显示，ECM 基因特征在基线时升高，但在治疗后下降。无论基线 PD-L1 状态如何，都会观察到免疫激活的基因特征，并且发生在无进展生存期较长的患者中。外周血分析揭示了全身免疫激活。这是首个转化分析报告，包括首创 PI3K-γ 抑制剂 eganelisib 与 atezolizumab 和白蛋白结合型紫杉醇联合用于一线 mTNBC 的 2 期临床研究中的配对肿瘤活检。这些结果支持 eganelisib 作为 TAM 重编程免疫疗法的作用机制，并支持将 eganelisib 与 ICI 和化疗联合治疗 TAM 驱动的 ICI 耐药适应症的基本原理。© 作者（或其雇主）2024 . 根据 CC BY-NC 允许重复使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

自然杀伤 (NK) 细胞的激活和抑制受体（例如 NKp、NKG2 或 CLEC）与包括胶质母细胞瘤 (GBM) 在内的冷肿瘤高度相关。在这里，我们的目的是表征这些受体在 GBM 中的表达，以深入了解它们作为肿瘤内微环境调节剂的潜在作用。我们对几种 NK 受体进行了转录组分析，重点关注由 KLRC2、NKG2C 等编码的激活受体批量和单细胞 RNA 测序 GBM 数据集。我们还评估了过表达 KLRC2 的 GL261 细胞对使用或不使用程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 单克隆抗体 (mAb) 治疗的小鼠的影响。最后，我们分析了两项评估 PD-1 mAb 对 GBM 患者效果的临床试验的样本，以确定 NKG2C 作为反应生物标志物的潜力。我们观察到 GBM 浸润 NK 和 T 细胞上几种抑制性 NK 受体的显着表达，这与肿瘤细胞上 KLRC2 的强表达（主要在浸润边缘）形成对比。肿瘤性 KLRC2 表达与骨髓源性抑制细胞数量减少和肿瘤驻留淋巴细胞水平升高相关。在小鼠模型和 GBM 患者的 NKG2C 高表达肿瘤中观察到，PD-1 mAb 治疗后具有更强的抗肿瘤活性，而抑制性 NK 受体的表达呈负相关。本研究探讨了肿瘤性 NKG2C/KLRC2 表达在塑造中的作用GBM 的免疫特征，表明它是 GBM 患者对免疫检查点抑制剂治疗产生阳性反应的预测生物标志物。未来的研究可以在前瞻性试验中进一步验证这一发现。© 作者（或其雇主）2024。根据 CC BY-NC 允许重复使用。禁止商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

肝细胞癌 (HCC) 是一种常见的原发性肝癌，通常与慢性乙型肝炎病毒感染 (CHB) 和肝硬化 (LC) 相关，这强调了发现生物标志物以改善患者预后的迫切需要。利用小细胞外囊泡 (sEV) 液体活检的蛋白质组学技术作为生物标志物开发的一种有前景的途径，提供了新的见解。在这里，我们评估了多种 sEV 分离方法，并确定多糖壳聚糖 (CS) 是最佳方法。随后，我们采用优化的基于 CS 的磁珠 (Mag-CS) 从健康对照、CHB、LC 和 HBV-HCC 患者的血清样本中分离 sEV。利用数据独立的采集质谱与机器学习相结合，我们发现了潜在的囊泡蛋白生物标志物特征（KNG1、F11、KLKB1、CAPNS1、CDH1、CPN2、NME2），能够区分 HBV-HCC 与 CHB、LC 和非 HCC 病症。总的来说，我们的研究结果强调了基于 Mag-CS 的 sEV 分离在识别 HBV-HCC 早期检测生物标志物方面的实用性。© 2024 作者。 《Journal of Extracellular Vesicles》由 Wiley periodicals LLC 代表国际细胞外囊泡学会出版。

先天免疫的激活和相关的干扰素 (IFN) 信号传导与癌症有关，但调节因子难以捉摸，并且与肿瘤抑制的联系尚未确定。在这里，我们发现 Parkin（一种在帕金森病中发生改变的 E3 泛素连接酶）在癌症中表观遗传沉默，并且通过临床批准的去甲基化疗法重新表达，可刺激肿瘤细胞中有效 IFN 应答的转录。该通路需要 Parkin E3 泛素连接酶活性，涉及警报蛋白高迁移率组盒 1 (HMGB1) 的亚细胞运输和释放，并与 NFκB 基因表达的抑制相关。反过来，表达 Parkin 的细胞释放出 IFN 分泌组，上调效应子和细胞毒性 CD8 T 细胞标记物，降低免疫抑制受体 TIM3 和 LAG3 的表达，并刺激自我更新/干细胞因子 TCF1 的高含量。 Parkin 诱导的 CD8 T 细胞在微环境中选择性积累，并在体内抑制转基因和同基因肿瘤的生长。因此，Parkin是一种表观遗传调节的先天免疫激活剂和双重模式肿瘤抑制因子，抑制肿瘤代谢和细胞侵袭的内在特征，同时重振微环境中的CD8 T细胞功能。

肿瘤微环境中存在不同类型的细胞因子、生长因子或激素，它们可以通过与其特定的细胞表面受体结合来激活 JAK-STAT 信号通路。 JAK-STAT 通路的组成型激活可以促进不受控制的细胞增殖并防止细胞凋亡，从而导致肿瘤发展。 JAK-STAT 通路的激活由多种调节分子控制，特别是由八个成员组成的细胞因子信号传导抑制因子 (SOCS) 家族，其中包括 SOCS1-SOCS7 和含有细胞因子诱导型 SH2 (CIS) 蛋白。在前列腺癌细胞中，SOCS1-SOCS3、SOCS5-SOCS7以及CIS的不规则表达可以相似且不同地导致各种细胞信号通路（特别是JAK-STAT3、MAPK、ERK）的启动，从而促进细胞增殖，迁移、入侵和生存能力；细胞周期进展；上皮-间质转化；血管生成；对治疗有抵抗力；免疫逃避；肿瘤微环境内的慢性炎症导致肿瘤进展、转移和预后不良。主要由DNA甲基化、微小RNA、促炎细胞因子、生长因子和雄激素引起的表观遗传修饰可以影响前列腺癌细胞中SOCS分子的表达。使用调节、恢复或增强 SOCS 蛋白表达的策略可能有助于克服治疗耐药性并提高现有疗法的疗效。在这篇综述中，我们对前列腺癌中 SOCS 失调进行了全面的解释，以深入了解 SOCS 蛋白失调的机制。这些知识可能为开发新的治疗策略铺平道路，通过恢复和调节 SOCS 分子的表达来控制前列腺癌。版权所有 © 2024 Elsevier GmbH。版权所有。