喜树碱（CPT）是治疗肝细胞癌（HCC）常用的小分子化疗药物之一，但由于严重的毒性和获得性耐药，其临床应用受到限制。据报道，联合化疗基因疗法是对抗耐药性同时使癌细胞对细胞毒性药物敏感的有效策略。因此，我们假设CPT与miR-145联合可以协同抑制肿瘤增殖并增强抗肿瘤活性。乳糖酸（LA）修饰的脂质纳米颗粒（LNPs）被开发用于将CPT和miR-145共同递送至表达脱唾液酸糖蛋白受体的细胞中。 HCC 体外和体内。我们利用CCK8、Western blotting、细胞凋亡和伤口划痕实验在体外评估了miR-145和CPT的协同抗肿瘤作用，并进一步研究了协同抗肿瘤作用的机制。使用二乙基亚硝胺 (DEN)  CCl4 诱导的 HCC 小鼠模型评估肿瘤抑制功效、安全性评估和 MRI 可见能力。LA 修饰改善了货物向 HCC 细胞和组织的靶向递送。 LA-CMGL 介导的 miR-145 和 CPT 共同递送比单独使用 LA-CPT-L 或 LA-miR-145-L 治疗更有效，无论是在体外还是在体内，几乎没有副作用治疗期间。从机制上讲，miR-145可能通过靶向SUMO特异性肽酶1（SENP1）介导的己糖激酶（HK2）SUMO化和糖酵解途径来诱导细胞凋亡，进而使癌细胞对CPT敏感。体外和体内测试证实，负载的 Gd-DOTA 可作为有效的 T1 加权造影剂，用于非侵入性肿瘤检测以及药物递送和生物分布的实时监测。LA-CMGL 介导的 miR 共递送-145 和 CPT 对 HCC 具有协同治疗作用。新型 MRI 可见、主动靶向化疗基因共传递系统用于 HCC 治疗，为未来 HCC 治疗策略的发展提供了科学依据和有用的思路。© 2024。作者。

乳腺癌是全球女性中最常见的癌症。过度激活的雌激素受体 (ER) α 信号被认为是管腔乳腺癌的主要因素，可以通过选择性雌激素受体调节剂 (SERM)（如他莫昔芬）有效控制。然而，大约 30-40% 的 ER  乳腺癌病例在他莫昔芬治疗后复发。这意味着乳腺癌的治疗仍然受到他莫昔芬耐药性的阻碍。最近的研究表明 ERα 的翻译后修饰在内分泌抵抗中发挥着重要作用。 ERα 蛋白及其转录组的稳定性受 E3 泛素连接酶和去泛素酶之间的平衡调节。根据目前的了解，人类基因组中编码了大约100种去泛素酶，但尚不清楚哪些去泛素酶在雌激素信号传导和内分泌抵抗中发挥关键作用。因此，解码显着影响雌激素信号传导的关键去泛素酶，包括控制 ERα 表达和稳定性，对于改善乳腺癌治疗至关重要。我们使用了几种 ER 阳性乳腺癌细胞系、DUB siRNA 文库筛选、异种移植模型、内分泌耐药（ERα-Y537S）模型，并进行免疫印迹、实时 PCR、RNA 测序、免疫荧光和荧光素酶活性测定，以研究 USP36 在乳腺癌进展和他莫昔芬耐药中的功能。在这项研究中，我们鉴定了泛素特异性肽酶 36 (USP36) 作为一种关键的去泛素酶，参与 ERα 信号传导，并通过去泛素酶 siRNA 库筛选来促进乳腺癌的进展。体外和体内研究表明，USP36（而非其催化失活突变体 (C131A)）可以通过 ERα 信号传导促进乳腺癌进展。相反，沉默 USP36 会抑制肿瘤发生。在内分泌治疗耐药模型中，沉默 USP36 会破坏 ERα (Y537S) 耐药形式的稳定性，并恢复对他莫昔芬的敏感性。分子研究表明，USP36 抑制 ERα 的 K48 连接的多聚泛素化并增强 ERα 转录组。有趣的是，我们的结果表明 USP36 作为治疗乳腺癌的新型生物标志物。我们的研究揭示了抑制 USP36 与他莫昔芬联合可能为乳腺癌提供潜在疗法的可能性。© 2024。作者。

聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）已在人类癌症中得到广泛研究。最近的研究证实，目前可用的 PARP 抑制剂（Olaparib 或 Veliparib）可为患有紫杉醇诱发的神经性疼痛 (PINP) 的临床患者提供临床缓解作用。然而，PARP 过度激活在 PINP 发生过程中的潜在机制仍有待研究。我们报道了 DNA 氧化损伤的诱导、PARP-1 过度激活以及随后的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD) 耗竭是 PINP 发病机制中的关键事件。因此，我们开发了Olaparib PROTAC来实现PARP的高效降解。连续鞘内注射 Olaparib PROTAC 通过抑制大鼠体内 PARP-1 的活性来预防 PONP。 PARP-1（而非 PARP-2）被证明是PINP 发展中的关键酶。特异性抑制 PARP-1 部分是通过上调 PINP 大鼠背根神经节和脊髓中 Sirtuin-3 (SIRT3) 的表达和脱乙酰酶活性来增强线粒体氧化还原代谢。此外，NAD水平的增加被发现是PARP-1抑制增强SIRT3活性的关键机制。这些发现为PINP发展中DNA氧化损伤的机制提供了新的见解，并表明PARP-1作为一种临床PINP治疗的可能治疗靶点。© 2024 作者。中枢神经系统科学

游离 DNA (cfDNA) 分析提供了一种有吸引力的非侵入性检测和监测疾病的方法。据报道，短范围（例如 11 个核苷酸）内的 cfDNA 切割模式与胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤 (CpG) 甲基化相关，从而允许基于片段组学的甲基化分析 (FRAGMA)。在这里，我们采用 FRAGMA 来扩展包含多个核小体的区域，称为 FRAGMAXR。我们分析了差异甲基化 CpG 位点周围从 -800 到 800 bp 的基因组区域的 cfDNA 核小体模式，包含大约 8 个核小体，称为 CpG 相关 cfDNA 核小体模式。通过 FRAGMAXR 对癌症患者和孕妇的此类核小体模式进行了分析。我们在差异甲基化 CpG 位点周围确定了不同的 cfDNA 核小体模式。与未患癌症的受试者相比，肝细胞癌（HCC）患者的核小体模式幅度降低，并且随着肿瘤分期的推移逐渐降低。与差异甲基化 CpG 位点相关的核小体模式可用于训练机器学习模型，从而检测到受试者工作特征曲线下面积为 0.93 的 HCC 患者。我们进一步证明了使用包含肺癌、乳腺癌和卵巢癌的数据集进行多癌检测的可行性。对孕妇和癌症患者血浆 cfDNA 的组织来源分析表明，FRAGMAXR 推断的胎盘 DNA 和肿瘤 DNA 贡献与使用遗传变异测量的值密切相关（Pearson r：分别为 0.85 和 0.94）。CpG 相关cfDNA cfDNA 分子的核小体模式受 DNA 甲基化的影响，可能对癌症液体活检和无创产前检测的生物标志物开发有用。© 诊断协会

在英国，很少 (12%) 肛门鳞状细胞癌 (aSCC) 在第一阶段 (T1N0M0) 被早期诊断出来。霍默顿肛门生殖器肿瘤服务 (HANS) 是一家高度专业化的三级中心，通过高分辨率肛门镜检查 (HRA) 来诊断和治疗肛门上皮内瘤变 (AIN)，这是癌症的前兆。在某些情况下，aSCC（此处定义为肛管癌和肛周癌距肛缘不超过 5 厘米）是在转诊 AIN 时发现的；在其他情况下，aSCC 可能在接受 AIN 治疗时发生。我们审查了我们专科部门的 aSCC 诊断，以确定 HRA 是否在高风险队列中的 aSCC 早期检测中提供附加价值。对 2016 年 1 月至 2021 年 6 月期间 HANS 的所有原发性 aSCC 诊断进行了横断面分析。审查记录、组织病理学和放射学报告，以根据 TNM 分类（AJCC 第 8 版）定义肛门癌分期。结果与国家统计局公布的国家肛门癌数据（AJCC 第 8 版）进行了比较。HANS 诊断出 53 例 aSCC； 35 例 (66%) 为第 1 阶段（14 例流行，21 例事件），11 例 (21%) 为 2 阶段（9 例流行，2 例事件）和 6 例 (11%) 为 3 阶段（5 例流行，1 例事件）。没有一个是第 4 阶段；由于另一单位的进一步管理，1 例癌症无法分期。相比之下，2013 年至 2017 年间，英国诊断出 5836 例 aSCC；其中，12.0%为第1阶段，22.8%为第2阶段，33.0%为第3阶段，8.46%为第4阶段； 23.8% 未知或无法上演。与国家统计数据相比，HRA 检测到的早期（即 1 期）癌症 (HDC) 的比例存在统计学上的显着差异 (p < 0.001)。我们的结果表明，HRA 计划内的监测和检查可能会导致 aSCC 的检测在早期阶段进行治疗，可以减少发病率并可能降低死亡率。© 作者 2024。由牛津大学出版社代表英国皮肤科医师协会出版。版权所有。如需商业重复使用，请联系 reprints@oup.com 获取转载和转载的翻译权。所有其他权限都可以通过我们网站文章页面上的权限链接通过我们的 RightsLink 服务获得 - 如需了解更多信息，请联系journals.permissions@oup.com。

由于缺乏高质量的证据，主要泌尿外科指南目前不推荐与腹腔镜或开放手术相比机器人辅助手术。我们的目的是提供有关机器人泌尿外科发展的真实数据，并将其围手术期结果与腹腔镜和开放手术的结果进行比较。我们使用了德国联邦局研究数据中心提供的德国全国住院患者数据 (GRAND)。统计（2005-2021），并进行了多次患者层面的分析。我们纳入了接受重大泌尿外科手术的患者，并报告了该领域最大规模的研究，涉及 993 276 例患者。对 733 416 例患者进行了开放手术，对 109 428 例进行了腹腔镜手术，对 150 432 例进行了机器人辅助手术。总体而言，442 811 例 (45%) 患者接受了根治性前列腺切除术、129 943 例 (13%) 例根治性膀胱切除术、192 340 例 (19%) 例根治性肾切除术、123 648 例 (12%) 例肾部分切除术、56 114 例 (5.6%) 例肾输尿管切除术和 48 420 例 (4.9) 例患者接受了根治性前列腺切除术。 %) 肾盂成形术。过去几年，接受机器人辅助手术的患者数量呈指数级增长，而接受开放手术的患者数量却大幅下降。接受微创手术的患者表现出稍好一些但临床上不显着的基线特征。在调整多变量回归分析中的主要风险因素后，机器人手术与开放式手术相比，所有五种主要肿瘤手术的死亡率均显着降低，并且所有患者入住重症监护病房、输血和住院时间的几率均较低六种主要泌尿外科手术。机器人手术正在成为主要泌尿外科手术的支柱。与采用开放手术的患者相比，在德国选择进行机器人手术的患者表现出了更好的围手术期结果。版权所有 © 2024 作者。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。

CheckMate-901（吉西他滨-顺铂加纳武单抗）试验和 EV-302（enfortumab-vedotin 加派姆单抗；EV P）试验均显示，与基于标准（顺）铂的化疗相比，OS 显着改善。效果大小以及 EV P 更广泛的资格标准使该方案成为一线 mUC 治疗新护理标准的首选候选方案。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V. 出版。

射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）是一种异质性综合征，可能是由与合并症相关的重叠系统过程引起的。我们在一组表型良好的 HFpEF 患者中评估了独特的循环蛋白簇是否与基线和随访时的特定临床特征和功能状态相关。我们评估了 763 名随机化前血液样本中与心血管疾病和炎症相关的 368 种蛋白VITALITY-HFpEF（Vericiguat 改善 HFpEF 患者日常生活活动中的身体功能）参与者左心室射血分数≥45%，并且在 6 个月内发生心力衰竭失代偿事件。对蛋白质进行聚类，并通过线性回归估计它们与临床特征、基线和 24 周功能结果（堪萨斯城心肌病问卷身体限制评分、6 分钟步行距离 [6MWD] 和 Fried 衰弱表型）的关联。使用弹性网络回归得出蛋白质组总结复合材料，以预测 24 周功能结果的变化。确定了四个独特的蛋白质簇，包含 24、66、197 和 81 个蛋白质。在基线时，具有中心蛋白 caspase-3 和 Dickkopf 相关蛋白 1 的 2 个蛋白簇与虚弱程度增加相关，而以肿瘤坏死因子受体 1 作为中心蛋白的蛋白簇与较低的堪萨斯城心肌病问卷身体限制评分和更短的6MWD。相比之下，以蛋白 C 作为中心蛋白的簇与较少的脆弱性和较长的 6MWD 相关。 24周6MWD的增加与caspase-3蛋白簇呈负相关；蛋白 C 簇与 24 周时体弱程度减轻相关。基线蛋白质组总结综合预测了 24 周时观察到的堪萨斯城心肌病问卷体力限制评分和 6MWD 的变化（r=0.42 和 0.30；两者 P<0.001）。蛋白质组学区分与 HFpEF 相关的特定基线功能特征，并可能促进表型分析异质性疾病。这些蛋白质还提供了对 HFpEF 不同病理生理学的见解，以及哪些患者在随访期间可能会改善功能状态。URL：https://www.clinicaltrials.gov；唯一标识符：NCT03547583。

女性器官癌症仍然是中国乃至全世界的沉重负担。 GLOBOCAN 2022 最近更新了癌症负担的估计。本研究旨在描绘疾病负担概况，并比较中国与其他国家女性器官癌症的年龄别发病率。提取了不同地区和国家女性器官癌症发病率和死亡率的最新估计值来自 GLOBOCAN 2022 数据库。我们比较了中国和全球六种女性器官癌症和其他肿瘤类型的总病例或死亡比例。进行相关分析以评估年龄标准化发病率（ASIR）或年龄标准化死亡率（ASMR）与人类发展指数（HDI）之间的关系。此外，还绘制了十个不同收入水平的示范国家的年龄特定发病率曲线。在全球范围内，女性器官癌症的负担各不相同，北美的发病率较高，非洲的宫颈癌发病率较高。由于女性器官癌症在六种肿瘤中所占比例较大，因此仍然是中国的一个重大负担。研究发现，社会经济发展与乳腺癌、子宫体癌、卵巢癌和外阴癌的发病率呈正相关，而人类发展指数（HDI）等级与宫颈癌和阴道癌的死亡率呈负相关。 2022年，50-54岁的中国女性乳腺癌、宫颈癌、子宫体癌和卵巢癌的发病率很高。女性器官癌症仍然是中国和全球女性的一个重大健康问题。实施针对年轻人日益增长的趋势并减少地区差异的综合预防策略至关重要。版权所有 © 2024 中华医学会，由 Wolters Kluwer, Inc. 根据 CC-BY-NC-ND 许可制作。

呼吸困难与虚弱和肌肉减少症具有共同的衰老机制。虚弱和肌肉减少症与呼吸困难本身相关吗？我们分析了一项基于人群的前瞻性队列研究的数据，该研究涉及 780 名社区老年人。呼吸困难的定义是使用改良的医学研究委员会呼吸困难量表（≥2分）和慢性阻塞性肺疾病评估测试（≥10分）。衰弱通过衰弱指数（FI）、衰弱表型和 FRAIL 问卷来定义。肌肉减少症由 2019 年亚洲肌肉减少症工作组定义。肌肉减少症表型评分量化了满足标准的数量。通过逻辑回归分析评估虚弱和肌肉减少症与呼吸困难的关联。计算调整优势比（aOR），考虑年龄、性别、慢性气道疾病、吸烟状况、体重指数、肺功能、社会经济状况（独居、收入、教育）、合并症（高血压、糖尿病、恶性肿瘤、心肌病）梗死、心力衰竭）和其他老年因素（认知功能障碍、抑郁、营养不良、多药治疗、过去一年跌倒史）。通过对数秩检验比较无住院生存率。与非呼吸困难组相比，呼吸困难组的虚弱患病率较高（FI 为 42.6% vs. 10.5%，虚弱表型为 26.1% vs. 8.9%，以及 23.0%）。 % vs. FRAIL 的 4.2%）和肌少症（38.3% vs. 26.9%），所有比较的 P < 0.01。多变量逻辑回归分析显示衰弱（FI [aOR：9.29]、FRAIL 问卷 [aOR：5.21] 和衰弱表型 [aOR：3.09]）和肌少症表型评分（评分 2 [aOR：2.00] 和评分 3 [aOR：2.00] : 2.04] 与分数 0 相比）与呼吸困难相关。呼吸困难组的无住院生存累积发生率高于对照组（P = 0.02）。研究结果表明，虚弱和肌肉减少症是社区老年人呼吸困难的重要原因。测量老年人的肌少症和虚弱可能为预防与年龄相关的呼吸困难提供机会。版权所有 © 2024。由 Elsevier Inc. 出版。