针对患有前列腺癌 (PC) 和非 BRCA1/2 同源重组修复 (HRR) 突变的男性的 DNA 损伤疗法的结果数据有限。我们通过聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）和/或铂类化疗治疗的男性 PC 患者的 HRR 变化来评估结果。使用了来自 PROMISE 联盟的回顾性数据。评估了 BRCA1/2 突变患者（A 组）和没有直接 BRCA 复合物相互作用的 HRR 突变患者（B 组：ATM、CDK12、CHEK1、CHEK2 和 FANCL）之间的临床结果差异。还探讨了具有直接 BRCA 复合物相互作用的 HRR 突变患者的结果（队列 C：RAD51B/C/D、RAD54L2、BARD1、GEN1、PALB2、FANCA 和 BRIP1）。 146 名患者接受了 PARPi（队列 A） ：94 人，B 组：45 人，C 组：7 人）和 104 人接受了铂类化疗（A 组：48 人，B 组：44 人，C 组：10 人）。队列 A 中 PSA50 对 PARPi 的反应率 (61%) 高于队列 B (5%)，P < .001。 A 组中 PARPi 的中位临床/放射学无进展生存期 (crPFS) 显着长于 B 组：15.9 个月与 8.7 个月，P = 0.005。队列 A 中对铂类治疗的 PSA50 反应率 (62%) 高于队列 B (32%)，P = 0.024，尽管 crPFS 没有显着差异。在队列 C 中，对 PARPi 和铂类化疗的 PSA50 应答率分别为 40% 和 32%。在多变量分析中，与接受 PARPi 但不接受铂类化疗的队列 B 相比，队列 A 显着改善了总生存率和 crPFS。 BRCA1/2- 患者与那些没有直接 BRCA 复合物相互作用的 HRR 突变的患者相比，突变的 PC 显着改善了 PARPi 的结果，但没有铂化疗的效果。

膀胱癌是治疗最昂贵的癌症之一，因为其治疗成本高昂，而且为防止疾病复发和进展而产生的监测费用也很高。因此，迫切需要开发具有受控药物释放特性和肿瘤靶向潜力的安全、有效的药物制剂，以改善膀胱癌患者的治疗结果。本综述旨在概述已研究的潜在药物制剂过去十年膀胱癌的治疗；强调膀胱癌治疗的最新趋势；提及正在进行的膀胱癌化疗临床试验；详细介绍了最近 FDA 批准的用于膀胱癌治疗的药物产品，并确定了阻碍有前途的药物配方从研究实验室转化为临床的限制因素。这项工作揭示了颗粒药物输送系统的表面功能化以及将纳米颗粒纳入原位胶凝系统可以促进药物长期受控释放，并改善膀胱癌治疗的预后。未来的研究方向可以将多种药物纳入药物输送系统以治疗晚期疾病。此外，包括光热疗法在内的智能纳米材料可用于改善膀胱癌患者的治疗效果。

1 型遗传性酪氨酸血症是一种常染色体隐性遗传疾病，由延胡索酰乙酰乙酸水解酶（一种参与酪氨酸降解的酶）突变（致病变异）引起。它的损失导致有毒代谢物的积累，主要影响肝脏和肾脏，并可能导致严重的肝病和肝癌。 1 型酪氨酸血症的全球患病率约为十万分之一，但在加拿大魁北克省的某些地区，这一比例可能高达千分之一。突变功能相关的“修饰”基因（即，当突变时，影响其他基因突变的表型影响的基因）是治疗人类遗传疾病的新兴策略。这些疾病的动物模型中的体内体细胞基因组编辑是识别修饰基因和促进治疗开发的有力手段。在这项研究中，我们证明通过肝脏特异性基因组编辑突变酪氨酸分解代谢途径中的其他酶可以减轻或恶化1型酪氨酸血症小鼠模型的表型严重程度。使用表达金黄色葡萄球菌的重组腺相关病毒载体进行新生儿基因递送Cas9在肝脏特异性启动子的控制下导致有效的基因破坏和通路的代谢重新布线，其系统效应与全身敲除模型中观察到的表型不同。我们的工作说明了在模型生物体中使用体内基因组编辑来研究等基因环境中病理突变与修饰基因突变相结合的直接影响的价值。© 作者 2024。由牛津大学出版社代表遗传学会出版美国的。

食用富含饱和脂肪的饮食会增加肠道对脂质的吸收，组装成乳糜微粒，并通过淋巴和循环系统输送到代谢组织。由鞘氨醇和脂肪酸组成的神经酰胺脂质在代谢组织中的积累有助于心血管疾病、2 型糖尿病和癌症的发病机制。使用肠系膜淋巴管插管的大鼠模型，我们发现神经酰胺由肠道产生并组装成乳糜微粒，乳糜微粒通过肠系膜淋巴系统运输。对肠道来源的乳糜微粒进行脂质组学筛选，发现了以前在乳糜微粒中未检测到的多种脂肪酸、鞘脂和甘油脂种类，包括对代谢有害的 C16:0 神经酰胺，其在大鼠和小鼠中因高脂肪喂养而增加。人类高脂代餐肠内喂养。总之，高脂肪喂养增加了乳糜微粒中肠源性 C16:0 神经酰胺的输出，确定了一种潜在的未知机制，神经酰胺通过该机制进行全身转运，从而导致代谢功能障碍。

HFE p.C282Y /（纯合）基因型和中心性肥胖都会增加肝病和糖尿病的风险，但综合影响尚不清楚。我们估计了英国生物银行社区队列中 p.C282Y / 参与者的腰臀比 (WHR) 与常规护理中事件临床结果的关联。1,297 名男性和 1,602 名女性 p.C282Y / 的基线 WHR 平均随访时间为 13.3 年进行诊断。样条回归和 Cox 比例风险模型根据年龄和遗传主成分进行了调整。累积发病年龄为40岁至80岁。在 p.C282Y / 男性中，住院诊断的肝纤维化/肝硬化 (p=2.4*10-5)、肝癌 (p=0.007)、非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) (p=2.4*10-5) 之间存在正线性 WHR 关系=7.7*10-11) 和 2 型糖尿病 (T2D) (p=5.1*10-16)。 p.C282Y / 男性中高 WHR 的风险比 (HR) (≥0.96; 33.9%) 肝纤维化/肝硬化的风险比 (HR) = 4.13 (95% CI: 2.04-8.39, p=8.4*10-5 与正常相比腰臀比）； 80 岁累计发病率为 15.0% (95%CI: 9.8%-22.6%) 对比 3.9% (95%CI: 1.9%-7.6%)；肝癌的累积发病率为 9.2% (95%CI: 5.7%-14.6%) 和 3.6% (95%CI: 1.9%-6.6%)。在 24 名高 WHR p.C282Y / 患有纤维化/肝硬化的男性中，有 23 名 (96%) 被诊断为血色素沉着症。高腰臀比 (≥0.85; 30.0%) p.C282Y / 女性增加了肝纤维化/肝硬化 (HR=9.17, 95%CI: 2.51-33.50, p=3.8*10-7) 和 NAFLD (HR=5.17, 95%CI：2.48-10.78，p=1.2*10-5)。在具有额外初级保健诊断的子集中，纤维化/肝硬化的相关性相似。在 p.C282Y / 男性和女性中，腰臀比增加与肝脏并发症的风险显着升高相关。应测试减少中心性肥胖以改善这些结果的干预措施。版权所有 © 2024 作者。由 Wolters Kluwer Health, Inc. 出版

cGAS-STING 通路的激活通过 1 型干扰素 (IFN) 的产生和 T 细胞启动，在针对癌症的先天免疫反应中发挥着关键作用。肿瘤细胞和垂死细胞内胞质双链 DNA (dsDNA) 的积累被 DNA 传感器环 GMP-AMP 合酶 (cGAS) 识别，产生第二信使 cGAMP，进而激活 STING（干扰素基因的 ST 刺激器），从而产生干扰素相关基因的后续表达。该过程由三素修复核酸外切酶 1 (TREX1) 调节，TREX1 是一种 3' → 5' 核酸外切酶，可降解胞质 dsDNA，从而抑制 cGAS-STING 途径的激活，进而减少免疫刺激性 IFN 的分泌。在这里，我们表征了 VB-85680 的活性，VB-85680 是一种有效的 TREX1 小分子抑制剂。我们首先证明 VB-85680 在体外抑制人类和小鼠细胞系裂解物中的 TREX1 核酸外切酶活性。然后，我们证明用 VB-85680 处理完整细胞会激活下游 STING 信号传导，并激活 IFN 刺激基因 (ISG)。当用 VB-85680 与外源 DNA 结合处理时，在低血清条件下培养的 THP1-Dual™ 细胞表现出增强的 ISG 反应。总的来说，这些发现表明 TREX1 核酸外切酶抑制剂与产生胞质 DNA 的药物联合使用的潜力，可增强与 STING 通路激活广泛相关的抗肿瘤免疫的获得。版权所有：© 2024 Flowers 等人。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原始作者和来源。

白血病抑制因子 (LIF) 是 IL-6 细胞因子家族的成员，在体内平衡和疾病中发挥着核心作用。有趣的是，LIF 的一些多效性效应归因于巨噬细胞功能的调节，尽管其分子基础尚未在全基因组范围内得到探索。在此，我们通过 RNA-seq 研究了小鼠骨髓源性巨噬细胞 (BMDM) 中 LIF 驱动的转录变化。计算机分析揭示了与脂质代谢和细胞激活相关的巨噬细胞基因表达程序的选择性和时间依赖性重塑。因此，通过 RT-qPCR 验证了与胆固醇代谢和脂质内化相关的 LIF 上调转录物的子集。与氧化低密度脂蛋白 (Ox-LDL) 一起孵育后，LIF 增强了巨噬细胞中脂质积累的能力。从机制上讲，LIF 触发 BMDM 中转录因子 STAT3 的磷酸化（Y705 和 S727）和核转位。与此一致的是，Ingenuity Pathway Analysis (IPA) 确定 STAT3 是 LIF 处理的巨噬细胞中转录子子集（包括 Il4ra）的上游调节因子。值得注意的是，LIF 引发增强了 BMDM 对 IL-4 介导的 M2 极化的反应（即增加了精氨酸酶活性和编码 M2 标记的转录物的积累）。相反，LIF 刺激对 BMDM 对 M1 极化刺激（IFNγ 和 LPS）的反应没有显着影响。因此，我们的研究深入了解了 LIF 处理的巨噬细胞的转录情况，揭示了其在脂质代谢和 M2 极化反应中的作用。更好地了解控制 LIF 驱动变化的调节机制可能有助于了解旨在重新编程疾病状态（例如癌症、动脉粥样硬化、感染等）中巨噬细胞表型的新治疗方法。© 作者 2024 年。牛津大学出版大学出版社代表白细胞生物学学会。

这项由 GETH-TC 赞助的多中心研究旨在调查接受蒽环类药物治疗的 AML 患者异基因 HCT 后早期（前 100 天内）和晚期心脏事件 (CE)（ECE 和 LCE）的发生率和预测因素，重点探讨PTCY 对心脏并发症的影响以及 CE 对总生存期 (OS) 和非复发死亡率 (NRM) 的影响。纳入 1020 名 AML 患者。 450 名成人 (44.1%) 接受了 PCY。总体而言，94 名 (9.2) 名患者经历了 CE，心律失常、心包并发症和心力衰竭是最常见的。 49 名 (4.8%) 患者在异基因 HCT 后平均 13 天发生 ECE，而 45 名 (4.4%) 患者在移植后平均 3.6 年诊断出 LCE。多变量分析显示，使用 PTCY 增加了 ECE 风险（HR 2.86，P=0.007），但并未显着影响 LCE 风险（HR 1.06，P=0.892）。使用多元回归分析研究了变量对结果的影响，结果显示，CE 的诊断显着降低了 OS 的可能性（HR 1.66，P=0.005），并增加了 NRM 的可能性（HR 2.88，P<0.001）。此外，尽管使用 PTCY 增加了 ECE 风险，但其管理被发现对 OS 有益（HR 0.71，P=0.026）。研究表明，虽然 CE 的发生率相对较低，但它显着影响死亡率。标准剂量的 TCY 会增加 ECE 风险，但与 OS 改善相关。因此，考虑到 PTCY 在 allo-HCT 中的广泛采用，建议实施预防心脏并发症的方案。版权所有 © 2024 美国血液学会。

社区代表着复杂的环境，具有独特的社会、文化、物质和经济属性，对健康、疾病和生存方面的差异产生重大影响。社区劣势与较短的乳腺癌无复发生存期 (RFS) 相关，与个人层面（种族、民族、社会经济地位、保险、肿瘤特征）和卫生系统层面的健康决定因素（接受符合指南的治疗）无关。这种 RFS 持续存在的差异表明了一些未解释的机制，例如与优势社区相比，生活在贫困社区的女性的肿瘤生物学更具侵袭性。本文的目的是为邻里劣势如何影响癌症生存提供清晰的框架和生物机制解释。开发一个转化流行病学框架，采用转化差异方法，通过社会基因组学和社会表观基因组学的视角来研究癌症结果差异。健康的社会基因组决定因素，定义为生理基因调控途径（即基因表达和表观遗传过程的神经/内分泌控制），通过该途径环境因素，特别是邻居，可以影响癌症基因组和周围肿瘤微环境的活性，从而改变疾病进展和治疗结果。我们提出了一种新颖的多层次健康决定因素模型，该模型采用转化流行病学方法来评估政治、卫生系统、社会、心理社会、个人和社会基因组健康决定因素之间的相互作用，以了解健康的社会差异肿瘤学结果。在此过程中，我们提供了一条具体的生物学途径，社会过程和社会流行病学的影响通过该途径影响癌症的基本生物学，并最终影响临床结果和生存。

ADP-核糖基化是一种重要且多功能的翻译后修饰，可调节多种细胞过程。聚 ADP 核糖 (PAR) 由聚 ADP 核糖基转移酶 PARP1、PARP2、端锚聚合酶 (TNKS) 和端锚聚合酶 2 (TNKS2) 合成，所有这些酶都与人类疾病有关。 PARP1/2 抑制剂已进入临床，针对 DNA 损伤修复缺陷的癌症。相反，端锚聚合酶抑制剂在临床使用过程中继续面临障碍，这主要是由于我们对其对端锚聚合酶和效应途径的分子影响的了解有限，并且对其耐受性存在担忧。虽然详细的结构-功能研究已经揭示了 PARP1/2 调节的全面图景，但我们对端锚聚合酶的机制理解滞后，因此我们对端锚聚合酶抑制的分子后果的认识滞后。尽管它们的结构和细胞环境存在很大差异，但最近的结构功能研究揭示了控制这些酶的调控原理惊人的相似之处。这包括低基础活性、分子内或分子间组装的激活、自动 PARylation 的负反馈调节以及变构通讯。在这里，我们比较这些聚 ADP-核糖基转移酶，并指出新出现的相似之处和悬而未决的问题，这些问题将为未来的药物开发工作提供信息。© 2024 作者。