目的：神经母细胞瘤（NB）是一种周围神经系统的儿科恶性肿瘤，其特征是表观遗传和转录（EP-TF）异常。本研究旨在利用 CRISPR-Cas9 敲除筛选开发 NB 的 EP-TF 临床预后模型。结果：使用 CRISPR-Cas9 筛选和公共 NB 数据集进行体外和体内综合分析，以确定 35 个 EP-TF 基因，这些基因在 NB 中表现出最高表达，并且高度依赖于癌症生存能力。经过单变量分析，这 35 个基因中的 27 个被纳入最小绝对收缩和选择算子筛选中。我们在不同的 NB 队列中建立了一个预后 EP-TF 模型并进行了生物学验证，该模型包含 RUVBL1、LARP7、GTF3C4、THAP10、SUPT16H、TIGD1、SUV39H2、TAF1A、SMAD9 和 FEM1B。 MYCN 是 EP-TF 基因的潜在上游调节因子。高风险亚型表现出与恶性细胞周期、MYCN 相关信号传导和染色质重塑相关的特征，所有这些特征都与不良预后和免疫抑制相关。 MEK 抑制剂已成为针对 NB 中大多数 EP-TF 风险基因的有前景的治疗药物。结论：我们的新型预后模型在预测和评估 NB 患者的总体生存率方面显示出巨大的潜力，为治疗目标提供见解。版权所有 © 2024 张、莫、石、熊、艾尔肯、陈、唐、赵、吕和谭。

RNA 假尿苷化是一种重要的转录后修饰，可影响基因表达并影响各种生物功能。尽管 mRNA 假尿苷化具有重要意义，但人们对其在癌症中的作用仍知之甚少。本研究探讨了假尿苷合酶 7 (PUS7) 介导的α-酮戊二酸依赖性双加氧酶 alkB 同源物 3 (ALKBH3) mRNA 假尿苷化对胃癌的影响。采用免疫组织化学和蛋白质印迹法评估人胃癌组织中 PUS7 蛋白水平。使用 3D 集落​​形成测定和皮下异种移植模型检查 PUS7 与胃癌进展之间的关系。进行实时定量 PCR (RT-qPCR)、蛋白质印迹和多核糖体分析分析来研究 PUS7 如何调节 ALKBH3。使用位点特异性假尿苷 (Ψ) 检测分析来识别 ALKBH3 mRNA 上的 Ψ 位点。我们的研究结果表明，与邻近的非肿瘤组织相比，胃癌组织中的 PUS7 显着减少。功能分析表明，PUS7 通过其催化活性抑制胃癌细胞增殖和肿瘤生长。此外，PUS7 通过用假尿苷修饰 U696 位点来增强 ALKBH3 mRNA 的翻译效率，从而减弱肿瘤生长。重要的是，ALKBH3在胃癌中发挥肿瘤抑制因子的作用，其表达与肿瘤组织中PUS7的水平密切相关。ALKBH3 mRNA的PUS7依赖性假尿苷化增强其翻译，从而抑制胃癌进展。这些发现强调了mRNA假尿苷化在癌症生物学中的潜在意义，并提出了胃癌的治疗靶点。PUS7通过其对ALKBH3 mRNA的假尿苷化活性增强ALKBH3的翻译效率，从而抑制胃肿瘤的发生。 PUS7 和 ALKBH3 的表达水平在胃肿瘤中显着相关，可能是胃癌患者潜在的预后预测因子和治疗靶标。© 2024 作者。约翰·威利出版的《临床与转化医学》

三阴性乳腺癌 (TNBC) 约占所有乳腺癌病例的 10-20%，且预后不良。直到最近，TNBC 的治疗选择还仅限于化疗。一种新的成功的全身治疗方法是使用免疫检查点抑制剂进行免疫治疗，但需要新的肿瘤特异性生物标志物来改善患者的治疗效果。在 TNBC 模型的大多数临床前研究中，大麻素显示出抗肿瘤活性，并且似乎不会对化疗产生不良影响。需要临床数据来评估对人类的有效性和安全性。重要的是，内源性大麻素系统与免疫系统和免疫抑制有关。因此，大麻素受体可能是免疫检查点抑制剂治疗的潜在生物标志物或逆转免疫治疗耐药性的新机制。在本文中，我们概述了有关大麻素如何影响 TNBC 标准治疗的当前可用信息。版权所有 © 2024 Dobovišek、Borštnar、Debeljak 和 Kranjc Brezar。

磷酸肌醇 3 激酶 (PI3 K) 是多种癌症中细胞信号转导的关键调节因子。特别是，编码 p110α 催化亚基的 PIK3CA 基因的突变驱动致癌信号传导，使其成为有吸引力的治疗靶点。我们的研究对乳腺癌、子宫内膜癌、结肠癌和卵巢癌的 31 个 PIK3CA 突变进行了计算机探索，评估了它们对 PI3Kα 抑制剂反应的影响，识别了潜在的无毒抑制剂，并阐明了它们对蛋白质稳定性和灵活性的影响。具体来说，我们观察到这些突变诱导 PI3 K 蛋白的稳定性和灵活性发生显着变化。通过分子对接分析，我们评估了所选抑制剂与 PI3 K 蛋白之间的结合相互作用。配体的过滤涉及计算化学描述符、结合 Veber 和 Lipinski 规则以及 IC50 值和毒性预测。这一过程将 1394 种配体的初始数据集减少为 12 种潜在的无毒抑制剂，然后根据其理化性质选择了四种在临床试验中具有显着生物活性的参考抑制剂。该分析揭示了 Lig5 的卓越性能，与 pictilisib 等已建立的参考抑制剂相比，表现出卓越的亲和力和特异性。 Lig5 与 PI3 K 蛋白形成强大的结合相互作用，表明其作为针对 PI3 K 驱动的癌症的高效治疗剂的潜力。此外，分子动力学模拟为 Lig5 的稳定性及其与 PI3 K 超过 100 ns 的相互作用提供了宝贵的见解。这些模拟支持了 Lig5 作为多功能抑制剂的潜力，能够有效地针对 PI3 K 的各种突变谱，从而减轻与当前抑制剂通常相关的耐药性和毒性相关问题。© 作者 2024。

最近，新型生物制剂或小分子药物已被引入，以克服与抗肿瘤坏死因子α药物治疗炎症性肠病（IBD）相关的未满足的需求。在这些新药中，抗整合素药物通过阻断整合素和细胞粘附分子之间的相互作用来阻止白细胞向肠道的运输。维多珠单抗（抗α4β7）是被批准用于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病的最广泛使用的抗整合素药物。它已被证明在诱导和维持治疗中均有效，并且由于肠道选择性而具有良好的安全性。已经开发出几种结合临床、遗传、免疫和肠道微生物标志物的模型来预测 IBD 对维多珠单抗的反应。 Etrolizumab（抗 β7）通过 α4β7 阻断白细胞运输，并通过 αEβ7 整合素阻断细胞粘附。此外，皮下注射维多珠单抗的引入显示出相似的疗效和安全性，并提高了患者的便利性。其他研究性抗整合素疗法包括 abrilumab（抗 α4β7 IgG2）、PN-943（口服和肠道限制性 α4β7 拮抗肽）、AJM300（口服活性 α4 小分子抑制剂）和 ontamalimab（抗 MAdCAM-1 IgG） ）。

目前，在根治性前列腺切除术（RP）之前，活检对于前列腺癌（PCa）的诊断至关重要。然而，随着前列腺特异性膜抗原正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PSMA PET/CT）和多参数磁共振成像（mpMRI）的发展，在RP之前避免活检可能是可行的。在此，我们的目的是探讨在 PSMA PET/CT 和 mpMRI 评估后高度怀疑患有 PCa 的患者在 RP 前避免活检的可行性。 2017 年 12 月至 2022 年 4 月，最大标准化摄取值 (SUVmax) ≥ 4 的 56 名患者前列腺影像报告和数据系统（PI-RADS）≥4个病灶且未经术前活检而接受RP的患者纳入来自两家三级医院。评估临床和病理诊断之间的一致性。比较不同病理类型、T分期、国际泌尿病理学会（ISUP）分级和欧洲泌尿外科协会（EAU）危险组患者的术前特征。55例（98%）患者经病理证实为PCa，其中 49 例 (89%) 患有临床显着的前列腺癌（csPCa，定义为 ISUP ≥2 级恶性肿瘤）。一名患者被诊断患有高级别前列腺上皮内瘤变（HGPIN）。与临床上不显着的前列腺癌 (cisPCa) 和 HGPIN 患者相比，CsPCa 患者的前列腺特异性抗原水平较高（22.9 ng/mL vs. 10.0 ng/mL，P = 0.032），中位前列腺体积较低（ 32.2 mL vs. 65.0 mL，P = 0.001），以及较高的中位 SUVmax（13.3 vs. 5.6，P <0.001）。对于基于 PSMA PET/ 的 PCa 可能性较高的患者，在 RP 前避免活检可能是可行的CT 和 mMRI。然而，PI-RADS ≥ 4 且 SUVmax ≥ 4 的 csPCa 的诊断功效不足以执行 RP 等手术。有必要进行更大样本量的进一步前瞻性多中心研究，以证实我们的观点并利用 PSMA PET/CT 和 mpMRI 建立预测模型。版权所有 © 2024 中华医学会，由 Wolters Kluwer, Inc. 根据 CC-BY-NC-ND 制作执照。

自然杀伤/T细胞淋巴瘤（NKTCL）是一种起源于NK或T细胞的恶性肿瘤，具有高度侵袭性和异质性。 NKTCL 主要与 Epstein-Barr 病毒感染有关，对亚洲和拉丁美洲人群的影响尤为严重。由于天冬酰胺酶和免疫疗法的应用，临床结果显着改善。然而，对于一线治疗失败的患者来说，预后极差。多药耐药基因的过度表达、信号通路异常、表观遗传修饰和活跃的 Epstein-Barr 病毒感染可能是耐药性的原因。本综述总结了 NKTCL 的耐药机制并提出了潜在的治疗方法。版权所有 © 2024 The Chinese Medical Association，由 Wolters Kluwer, Inc. 根据 CC-BY-NC-ND 许可制作。

细胞焦亡是由gasdermin家族介导的一种裂解形式的细胞死亡，其特征是细胞肿胀和膜破裂。诱导癌细胞焦亡可以增强抗肿瘤免疫反应，是一种有前途的癌症治疗策略。然而，过度的焦亡可能会因过度和持续的炎症反应而引发炎症性疾病的发展。纳米材料和纳米生物技术以其独特的优势和多样化的结构而闻名，由于它们在癌症等疾病中诱导细胞焦亡的潜力而受到越来越多的关注。用于药物诱导癌细胞焦亡的纳米递送系统可以克服小分子的局限性。此外，纳米药物可以直接诱导和控制细胞焦亡。本综述总结并讨论了基于纳米颗粒治疗炎症性疾病和癌症焦亡的最新进展，重点关注其功能和机制，并为选择治疗焦亡的纳米药物提供了宝贵的见解。然而，由于对纳米生物学相互作用的了解有限，这些策略的临床应用仍然面临挑战。最后，提出了焦亡纳米材料新兴领域的未来前景。© 2024。作者。

幼年特发性关节炎 (JIA) 是一种自身免疫性关节疾病，经常与其他复杂表型同时发生，包括癌症和其他自身免疫性疾病。尽管通过全基因组关联研究 (GWAS) 鉴定了许多风险变异，但受影响的基因、它们与 JIA 发病机制的联系以及它们在相关性状发展中的作用仍不清楚。本研究旨在通过阐明 JIA 发病机制背后的基因调控机制并探索其在相关性状出现中的潜在作用来解决这些空白。进行了两个样本孟德尔随机化 (MR) 分析，以确定与 JIA 因果关系相关的血液表达基因贾。随后使用精心设计的蛋白质相互作用网络来识别调节 JIA 因果基因及其蛋白质相互作用伙伴的表达的单核苷酸多态性集（即空间 eQTL SNP）。这些 SNP 与 GWAS 目录进行交叉引用，以确定与 JIA 相关的统计丰富性状。两个样本的 MR 分析确定了 52 个基因，这些基因在血液中的表达变化被认为与 JIA 相关。这些基因（例如 HLA、LTA、LTB、IL6ST）参与一系列免疫相关途径（例如抗原呈递、细胞因子信号传导），并展示不同免疫细胞类型之间的细胞类型特异性调节模式（例如 CD4 中的 PPP1R11） T 细胞）。调节 JIA 因果基因及其相互作用伙伴的空间 eQTL 在统计上富集了与 95 个其他性状（包括已知和新的 JIA 相关性状）相关的 GWAS SNP。这项综合分析确定了一些基因，这些基因的失调可以解释 JIA 与相关特征之间的联系，例如自身免疫/炎症性疾病（6p22.1 位点的基因）、霍奇金淋巴瘤（6p21.3 位点的基因 [FKBPL、PBX2、AGER]）和慢性淋巴细胞白血病 (BAK1)。我们的方法在了解 JIA 的遗传结构和相关特征方面取得了重大进展。结果表明，幼年特发性关节炎患者的相关特征负担可能有所不同，这受到不同特征群的组合遗传风险的影响。未来对已识别连接的实验验证可以为精细的患者分层、新生物标志物的发现和共享治疗靶点铺平道路。版权所有 © 2024 Pudjihartono、Ho 和 O’Sullivan。

背景：肺鳞状细胞癌（LSCC）是肺癌的主要亚型，预后差，生存率低。与肺腺癌相比，目前尚未发现FDA批准的针对肺鳞癌的靶向治疗方法。方法：为了确定 LSCC 的潜在药物靶点，使用基于汇总数据的孟德尔随机化 (SMR) 分析来检查 4,543 个可成药基因与 LSCC 之间的潜在关联，然后进行共定位分析和 HEIDI 测试以确认结果的稳健性。全表型关联研究（PheWAS）探讨了候选药物靶点的潜在副作用。富集分析和蛋白质-蛋白质相互作用网络揭示了治疗靶点的功能和意义。单细胞表达分析用于检查 LSCC 组织中可药物基因富集表达的细胞类型。药物预测包括筛选潜在的候选药物并通过分子对接评估它们与靶标的相互作用。结果：本研究通过全面的 SMR 分析确定了 LSCC 的 10 个重要药物靶点。这些目标包括（COPA、PKD2L1、CCR1、C2、CYP21A2 和 NCSTN 作为危险因素，CCNA2、C4A、APOM 和 LPAR2 作为保护因素）。 PheWAS 证明 C2、CCNA2、LPAR2 和 NCSTN 在基因水平上与其他表型存在关联。然后，我们通过 Dsigdb 数据库发现了四种可能有效的药物。随后，分子对接表明候选药物和潜在靶分子之间存在有利的结合相互作用。在成药性评价中，十分之五的药物靶基因已用于药物开发（APOM、C4A、CCNA2、COPA和PKD2L1）。十分之六的可药物基因在 LSCC 组织中显示出显着表达（COPA、PKD2L1、CCR1、C2、NCSTN、LPAR2）。此外，单细胞表达分析显示，C2和CCNA2主要富集在巨噬细胞中，而COPA和NCSTN则富集在巨噬细胞和上皮细胞中。结论：我们的研究揭示了 10 个潜在的 LSCC 治疗药物基因，这可能有助于推进 LSCC 的精确有效的治疗方法。版权所有 © 2024 Wu、Chen、Wen 和 Zhang。