尽管人们对用于分析医疗保健中的真实世界数据 (RWD) 的机器学习 (ML) 算法很感兴趣，但使用 ML 来预测事件发生时间数据（临床实践中的常见场景）的探索较少。机器学习模型能够通过算法从大型、复杂的数据集中进行学习，并在预测事件发生时间数据方面具有优势。我们回顾了 ML 在医疗保健中使用 RWD 进行生存分析的最新应用。从数据库建立到 2023 年 3 月，对 PUBMED 和 EMBASE 进行了搜索，以确定使用 RWD 预测事件发生时间结果的 ML 模型的同行评审英语研究。两位评审员提取了有关数据源、患者群体、生存结果、ML 算法和曲线下面积 (AUC) 的信息。在 257 次引用中，纳入了 28 篇出版物。随机生存森林 (N = 16, 57%) 和神经网络 (N = 11, 39%) 是最流行的 ML 算法。这些 ML 模型的 AUC 存在差异（中位数 0.789，范围 0.6-0.950）。 ML 算法主要被考虑用于预测肿瘤学中的总体生存率（N = 12, 43%）。 ML 生存模型通常用于预测肿瘤学中的疾病预后或临床事件 (N = 27, 96%)，而较少用于预测治疗结果 (N = 1, 4%)。 ML 算法、随机生存森林和神经网络网络，主要用于 RWD 来预测生存结果，例如疾病预后或肿瘤学中的临床事件。本次综述表明，应用这些机器学习算法来为临床实践中的治疗决策提供信息仍有更多机会。还需要更多的方法论工作来确保 ML 模型在生存结果中的实用性和适用性。© 2023。作者。

我们基于结肠腺癌（COAD）筛选了关键的血管生成相关lncRNA，构建了预测COAD预后的RiskS-core模型，有助于揭示COAD的发病机制以及优化临床治疗。 lncRNA在肿瘤进展和预后中的调节作用已被证实，但很少有研究探讨血管生成相关的lncRNA在COAD中的作用。识别关键的血管生成相关的lncRNA并建立RiskS-core模型来预测COAD患者的生存概率，帮助优化临床治疗。样本数据为收集自癌症基因组图谱 (TCGA) 和基因表达综合 (GEO) 数据库。使用单样本基因集富集分析（ssGSEA）方法计算样本中的 HALLMARK 通路评分。通过集成管道算法过滤与血管生成相关的 LncRNA。基于 LncRNA 的亚型由 ConsensusClusterPlus 进行分类，然后与其他已建立的亚型进行比较。基于单变量 Cox、最小绝对收缩和选择算子 (LASSO) 回归和逐步回归分析创建了 RiskS-core 模型。通过应用 R 包生存来绘制 Kaplan-Meier 曲线。时间相关的 ROC 曲线由 timeROC 包绘制。最后，利用肿瘤免疫功能障碍与排除（TIDE）软件和pRRophetic软件包分析免疫治疗获益和药物敏感性。通路分析显示血管生成通路是影响COAD患者预后的危险因素。共筛选出66个与血管生成相关的lncRNA，获得3个分子亚型（S1、S2、S3）。 S1和S2的预后优于S3。与现有亚型相比，S3亚型与其他两种亚型存在显着差异。免疫分析显示，S2亚型的免疫细胞评分低于S1和S3亚型，而S1和S3亚型的TIDE评分也最高。我们招募了 8 个关键的 lncRNA 来开发 RiskS 核心模型。预计生存率较差且 TIDE 评分较高的高 RiskS 核心组从免疫治疗中获益有限，但可能对化疗更敏感。由RiskS-core签名和其他临床病理特征设计的列线图揭示了COAD治疗的合理预测能力。我们构建了基于血管生成相关lncRNA的RiskS-core模型，该模型可以作为COAD患者的潜在预后预测因子，并可能提供线索用于抗血管生成干预的应用。我们的结果可能有助于评估 COAD 的预后并提供更好的治疗策略。版权所有© Bentham Science Publishers；如有任何疑问，请发送电子邮件至 epub@benthamscience.net。

Glypican-3 (GPC3) 是一种膜结合硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，长期以来被发现在人肺腺癌 (LUAD) 中失调。然而，GPC3 基因在 LUAD 进展中的功能、突变谱、表观遗传调控、共表达谱和临床病理学意义尚不清楚。在本研究中，我们使用生物信息学工具分析了公共数据库中的癌症微阵列数据集，以阐明上述参数。我们观察到，与正常组织相比，LUAD 组织中 GPC3 显着下调，这种下调与较短的总生存期 (OS) 和无复发生存期 (RFS) 相关。然而，尽管在男性患者中观察到较低的启动子甲基化，但在 LUAD 和正常组织之间没有观察到 GPC3 甲基化模式的显着差异。还发现 GPC3 表达与 LUAD 中 B 细胞、CD8、CD4、巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞的浸润显着相关。此外，在 LUAD 患者中总共鉴定出 11 个错义突变，大约 1.4% 至 2.2% 的 LUAD 患者在 GPC3 中存在拷贝数扩增。 17 个基因，主要涉及多巴胺受体介导的信号通路，经常与 GPC3 共表达。我们还发现 11 个 TF 和 7 个 miRNA 与 GPC3 相互作用并促进疾病进展。最后，我们确定了人 LUAD 中 3 种潜在的 GPC3 抑制剂，即肝素、吉西他滨和熊果苷。总之，GPC3 可能在 LUAD 的发展中发挥重要作用，并可以作为 LUAD 中一个有前途的生物标志物。版权所有 © 2023 作者。由 Wolters Kluwer Health, Inc. 出版

衰老是乳腺癌的最大危险因素；然而，与年龄相关的细胞和分子事件如何影响癌症的发生尚不清楚。我们研究衰老如何在单细胞分辨率下重新连接小鼠乳腺的转录组和表观基因组程序，从而为衰老和癌症生物学提供全面的资源。老化的上皮细胞在代谢、促炎或癌症相关基因中表现出表观遗传和转录变化。老化的基质细胞下调成纤维细胞标记基因并上调衰老和癌症相关成纤维细胞的标记。在免疫细胞中，不同的 T 细胞亚群（Gzmk、记忆 CD4、γδ）和 M2 样巨噬细胞随着年龄的增长而扩张。空间转录组学揭示了衰老的免疫细胞和上皮细胞的原位共定位。最后，在人类乳腺肿瘤中发现了衰老乳腺细胞的转录特征，这表明衰老与癌症之间存在机制联系。总之，这些数据揭示了上皮细胞、免疫细胞和基质细胞的比例和细胞特性发生变化，可能影响细胞可塑性、老化微环境和肿瘤风险。

组蛋白 H3 赖氨酸 4 (H3K4) 甲基转移酶 KMT2D（也称为 MLL4）是髓母细胞瘤 (MB) 和其他类型癌症中最常见突变的表观遗传修饰因子之一。值得注意的是，KMT2D 杂合缺失在 MB 和其他癌症类型中普遍存在。然而，杂合性 KMT2D 缺失在肿瘤发生中所起的作用尚未得到很好的表征。在这里，我们发现，小鼠中 MB 抑制基因 Ptch 的杂合性缺失导致 Kmt2d 杂合缺失高度促进 MB。在 Ptch 突变驱动的 MB 发生中，杂合 Kmt2d 缺失上调了促肿瘤程序，包括氧化磷酸化和 G 蛋白偶联受体信号传导。从机制上讲，杂合子 Kmt2d 缺失导致转录抑制性肿瘤抑制基因 NCOR2 下调，杂合子 Ptch 缺失导致癌基因 MycN 上调，均增加了促癌基因的表达。此外，杂合的 Kmt2d 缺失大大削弱了增强子信号（例如 H3K27ac）和 H3K4me3 信号，包括肿瘤抑制基因的信号（例如 Ncor2）。氧化磷酸化和 H3K4 去甲基酶 LSD1 的联合药理抑制可显着降低具有杂合 Kmt2d 缺失的 MB 细胞的致瘤性。这些发现揭示了杂合子 KMT2D 缺失的 MB 促进作用的机制基础，为治疗 KMT2D 缺陷型 MB 的治疗策略提供了理论基础，并对具有杂合子 KMT2D 缺失的其他类型癌症的分子发病机制具有机制意义。

基础谱系特征的存在意味着高度侵袭性的人类乳腺癌、膀胱癌和胰腺癌。然而，人们对维持这种异常细胞状态的生化机制知之甚少。在这里，我们进行了基于标记的遗传筛选，以寻找维持胰腺导管腺癌（PDAC）基础特性所需的因素。这种方法揭示了 MED12 在这种疾病中是基底细胞状态的强大调节剂。通过生化重建和表观基因组学，我们证明 MED12 通过桥接转录因子 p63（已知的基底谱系主调节因子）与介体复合物来激活谱系特异性增强子元件来实现这一功能。与这一发现一致的是，与经典 PDAC 相比，基底样 PDAC 的生长对 MED12 损失高度敏感。总而言之，我们的全面遗传筛查揭示了维持人类癌症基本特性的生化相互作用，这可以作为肿瘤谱系定向治疗的靶点。

癌细胞改变其身份的能力对于肿瘤的生存和进展至关重要。 KRAS 驱动的肺腺癌 (LUAD) 中肺谱系特异性因子 NKX2-1 的缺失会促进肿瘤进展，并导致肺至胃谱系转换，该转换依赖于先锋因子 FoxA1 和 FoxA2 的活性；然而，其根本机制仍然很大程度上未知。在这里，我们证明 FoxA1/2 重新编程 NKX2-1 阴性 LUAD 的表观遗传景观，以促进胃身份。 Nkx2-1 缺失后，FoxA1/2 通过招募 TET3（一种诱导 DNA 去甲基化的酶）来介导胃定义基因的去甲基化。 H3K27ac ChIP-seq 和 HiChIP 显示 FoxA1/2 还控制调节元件的活性及其在胃位点的 3D 相互作用。此外，FoxA1/2 依赖性表观遗传重编程需要致癌 KRAS。这项工作证明了 FoxA1/2 在重新连接甲基化和组蛋白景观以及 NKX2-1 阴性 LUAD 的顺式调节动力学以驱动癌细胞谱系转换中的作用。

癌细胞表现出表型可塑性和表观遗传重编程，这使得它们能够通过采用谱系可塑性来逃避谱系依赖性靶向治疗。癌细胞利用表观遗传调控机制获得谱系可塑性和治疗耐药性的潜在机制仍知之甚少。我们确定锌指蛋白 397 (ZNF397) 是雄激素受体 (AR) 的真正共激活剂，对于控制 AR 驱动的管腔谱系的转录程序至关重要。 ZNF397 缺陷促进癌细胞从 AR 驱动的管腔谱系转变为 10-11 易位 2 (TET2) 驱动的谱系可塑状态，最终促进对抑制 AR 信号传导的治疗产生耐药性。有趣的是，我们的研究结果表明 TET2 抑制剂可以消除 ZNF397 缺陷肿瘤中 AR 靶向治疗的耐药性。这些见解揭示了前列腺癌和乳腺癌通过表观遗传重连获得谱系可塑性的新机制，并为旨在克服谱系可塑性决定的治疗耐药性的临床干预提供了有希望的意义。这项研究揭示了调节肿瘤谱系可塑性和治疗反应的新表观遗传机制，增强对耐药性的了解，并揭示前列腺癌和其他恶性肿瘤的新治疗策略。我们的研究结果还阐明了 TET2 的致癌作用，并从机制上将 TET2 驱动的表观遗传重连与谱系可塑性和治疗耐药性联系起来。

增强子对于调节组织特异性基因表达至关重要，增强子区域内的遗传变异被认为有助于各种癌症相关过程，包括治疗耐药性。然而，确切的机制仍然难以捉摸。利用明确的药物基因对，我们鉴定了二氢嘧啶脱氢酶（DPD、DPYD 基因）表达的增强子区域，该区域与抗癌药物 5-氟尿嘧啶（5-FU）的代谢相关。使用报告系统、CRISPR基因组编辑的细胞模型和人类肝脏标本，我们在体外和体内证明了位于这种新型增强子内的常见种系变异（rs4294451；27%的总体次要等位基因频率）的基因型状态控制DPYD转录并改变抗性至5-FU。变异基因型增加了转录因子CEBPB向增强子的募集，并改变了增强子和DPYD启动子之间直接相互作用的水平。我们的数据提供了对控制 5-FU 敏感性和耐药性的监管机制的深入了解。

人乳头瘤病毒 (HPV) 整合与 HPV 感染转化为癌症有关，但使用短读长技术很难研究其基因组后果。为了解决与 HPV 整合相关的失调问题，我们对 63 个宫颈癌基因组进行了长读长测序。我们根据 HPV-人类基因组结构确定了六类整合事件。在所有 HPV 整合体（定义为由 HPV 序列桥接的两个 HPV-人类断点）中，24% 在断点之间包含 HPV 的可变拷贝，我们将这种现象称为异源整合。在个体整合事件中，对 HPV 基因组内部和附近的 DNA 甲基化进行分析，揭示了整合体的甲基化状态与其方向和结构之间的关系。在基因组的兆碱基范围内观察到人类表观基因组和邻近基因表达与 HPV 整合等位基因的顺式失调。通过阐明 HPV 整合的结构、表观遗传和等位基因特异性影响，我们深入了解整合 HPV 在宫颈癌中的作用。