获得性耐药仍然是针对癌基因激活途径的治疗的主要挑战。 KRAS 是人类癌症中最常见的突变癌基因，但针对其下游信号激酶的策略未能产生持久的治疗反应。在这里，我们开发了针对 KRAS 突变的胰腺癌、结直肠癌和肺癌的双机制 ERK/MAPK 抑制剂获得性耐药的多种模型，然后探讨了能够抵抗此类药物生存的长期事件。这些研究表明，耐药性的出现继发于大规模的多样化且细胞系特异性的转录适应。转录重编程超出了既定的早期反应，而是代表了一个动态的、进化的过程，经过改进以获得稳定的抗性表型。机制和转化研究表明，对双机制 ERK/MAPK 抑制的抵抗广泛地容易受到表观遗传机制的操纵，特别是介导激酶可以在瓶颈点共同靶向，以防止多样化的、细胞系特异性的抵抗计划。

膀胱癌（BLCA）是一种分子异质性疾病，具有已知的独特遗传特征。然而，DNA 甲基化在多种肿瘤中非常普遍，表明其在肿瘤发生中的潜力。在这里，我们的目的是探讨 BLCA 中九种表观遗传改变作为诊断和预后标志物的作用。DNA 甲基化、基因表达和临床病理信息是从癌症基因组图谱数据门户检索的。评估甲基化值和基因表达以确定它们与正常和恶性组织的关联。此外，我们研究了甲基化值与临床病理变量之间的关联。对于预后模型，生成了 Kaplan-Meier 生存曲线。最后，进行单变量和多变量分析，以评估甲基化和临床病理变量对肿瘤进展和生存风险的同时影响。我们研究中涉及的九个 CpG 位点的甲基化 β $$ \beta $$ -值显示了不同的甲基化特征正常和恶性尿路上皮。肿瘤组织中高甲基化的 CpG 过多 (p<<0.0001)。相反，肿瘤样本中的 4 个 CpG 位点显示出较低的甲基化值 (p<<0.0001)。 Cg12743248high和cg17192862low是无进展生存的危险因素，而cg12374721high（HR：3.003（1.283-7.030））也被证明是疾病进展最有价值的独立危险因素和总生存的危险因素。我们已经确定甲基化cg12374721 显示出作为 BLCA 进展的诊断和独立预后标志物的前景。© 2023 日本泌尿外科协会。

肝纤维化是指多种因素引起的复杂炎症反应，是导致肝硬化甚至肝癌的已知原因。藏红花作为名贵药食同源草本植物，在世界范围内得到广泛应用。藏红花常用于治疗肝脏相关疾病，具有丰富的治疗和保健功效。治疗效果令人满意，但其机制尚不清楚。为了阐明这些问题，我们计划通过网络药理学分析结合体内验证实验来确定藏红花提取物预防和治疗肝纤维化的药理作用和机制。通过UPLC-Q-Exactive-MS分析，共鉴定出56种营养素和活性成分，并筛选其中9种来预测其肝纤维化的治疗靶点。然后，应用网络药理学分析确定了藏红花提取物缓解肝纤维化的 321 个靶点。功能和通路富集分析表明，藏红花治疗肝纤维化的假定靶点主要涉及钙信号通路、HIF-1信号通路、内分泌抵抗、PI3K/Akt信号通路、脂质和动脉粥样硬化以及cAMP 信号通路。基于CCl4诱导的肝纤维化小鼠模型，我们通过实验证实藏红花提取物可以减轻肝纤维化进展过程中的严重程度和病理变化。 RT-PCR和Western blotting分析证实藏红花治疗可以阻止CCl4诱导的HIF-1α、VEGFA、AKT和PI3K上调，表明藏红花可能调节AKT/HIF-1α/VEGF并减轻肝纤维化。

评估新研究化合物的药物相互作用 (DDI) 需要进行多项试验来评估具有不同转运蛋白特异性的不同药物。通过使用具有不同转运蛋白特异性的药物混合物，一次试验可以同时评估每种混合物药物的药代动力学 (PK)，从而减少临床开发所需的临床 DDI 试验数量。我们的目的是研究稳态勃林格殷格翰 (BI) 730357 (bevurogant) 对经过验证和优化的 4 组分转运蛋白混合物的 PK 的影响。这项开放标签、非随机、2 周期固定序列 I 期试验在 18 岁以下健康受试者中比较了使用或不使用 BI 730357 的转运蛋白混合物（0.25 mg 地高辛/1 mg 呋塞米/10 mg 盐酸二甲双胍/10 mg 瑞舒伐他汀）。 55 岁，体重指数 18.5-29.9 kg/m2。在参考治疗/第 1 阶段期间，早餐后 90 分钟给予转运蛋白鸡尾酒。清洗期后，在测试治疗/第 2 期期间，每日两次给予 BI 730357，持续 13 天，并在第 1 天给予转运蛋白混合物。主要终点是血浆中分析物随时间变化的浓度-时间曲线下面积从 0 外推到无穷大的间隔 (AUC0-∞ ) 和血浆中分析物的最大测量浓度 (Cmax )，次要终点是血浆中分析物在从 0 到 0 的时间间隔内的浓度-时间曲线下面积最后一个可量化的数据点 (AUC0-tz )。稳态 BI 730357 增加了地高辛（48% 至 94%）、二甲双胍（-2% 至 -9%）、呋塞米（12% 至 18%）和瑞舒伐他汀（19% 至 39%）的暴露量。因此，没有观察到转运蛋白 OCT2/MATE-1/MATE-2K、OAT1/OAT3、OATP1B1/OATP1B3 的临床相关抑制。粪卟啉 I/III（OATP1B1/OATP1B3 生物标志物）的 PK 参数对乳腺癌耐药蛋白的潜在抑制作用保持在生物等效性边界内，而瑞舒伐他汀 PK 参数 (AUC0-∞ /Cmax /AUC0-tz ) 超出了生物等效性边界。 BI 730357 安全且耐受性良好。该试验证实了由地高辛、呋塞米、二甲双胍和瑞舒伐他汀组成的转运蛋白混合物在评估体内药物转运蛋白相互作用方面的有用性和耐受性。© 2023，美国临床药理学会。

源自人脐带间充质干细胞（hucMSC-exos）的外泌体由于其调节细胞间信号通讯的能力而成为治疗各种疾病的新策略。然而，hucMSC-exos 改善产科抗磷脂综合征胎盘损伤的潜力及其潜在机制仍不清楚。我们的目的是探索 hucMSC-exos 在治疗产科抗磷脂综合征中的潜在应用并阐明其潜在机制。在我们的研究中，hucMSC-exos 通过传递 miR-146a-5p 改善了体外抗磷脂抗体引起的滋养细胞功能损伤，并减轻了产科抗磷脂综合征小鼠的胎盘功能障碍。外泌体miR-146a-5p抑制肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）的表达并抑制NF-κB信号传导的激活，导致IL-1β和IL-18下调以拯救炎症和调节Cleaved-CASP3、BAX 和 BCL2 抑制 HTR8/SVneo 细胞和小鼠胎盘细胞凋亡。这项研究确定了 hucMSC-exos 如何改善抗磷脂抗体诱导的胎盘损伤的潜在分子基础，并强调了 miR-146a-5p/TRAF6 轴在产科抗磷脂综合征进展中的功能重要性。更重要的是，这项研究为 hucMSC-exos 作为产科抗磷脂综合征的一种新颖有效的治疗方法的前景提供了新的前景。© 2023。作者。

针对 PD-L1（程序性细胞死亡配体 1）的免疫疗法通过破坏程序性细胞死亡 1 (PD-1)/PD-L1 轴来增强免疫反应，具有吸引力。然而，与 T 细胞浸润不足相关的 T 细胞耗竭可能会降低癌症治疗的功效。在这里，我们报道了一种由氟化EGCG（FEGCG）和氟化聚乙烯亚胺（FPEI）组成的新型FEGCG/FPEI@siTOX递送系统，用于递送小干扰RNA抗TOX（胸腺高迁移率族盒蛋白，TOX）来治疗肿瘤和转移。这样，FEGCG减少PD-L1表达可以促进T细胞功能，而siTOX抑制TOX表达可以缓解T细胞耗竭。与经典 PEI 相比，FPEI 旨在以高效率和低毒性递送 siRNA。将 FEGCG、FPEI 和 siTOX 集成到这样一个新颖的系统中，产生了优异的抗肿瘤和抗转移效果。这是一种很有前景的输送系统，也是治疗“冷”肿瘤的潜在策略。© 2023。作者。

尽管三阴性乳腺癌（TNBC）是一种常见的恶性肿瘤，但其发生和进展的分子机制仍不清楚。肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 通常会极化为促肿瘤表型，并与 TNBC 的不良预后相关。外泌体是细胞间通讯的重要介质，可以由供体细胞主动分泌以重新编程受体细胞。肿瘤细胞源性外泌体在 TNBC 进展和 TAM 重编程中的功能和分子机制亟待进一步探讨。我们证明，富含 miR-184-3p 的肿瘤细胞源性外泌体被巨噬细胞摄取，通过抑制 JNK 信号通路靶向EGR1，从而诱导巨噬细胞M2极化并协同促进肿瘤进展。载有癌基因 c-Myc 抑制剂 JQ1 的纳米颗粒可以通过减少巨噬细胞对 Rac1 相关外泌体的摄取来抑制极化过程。更重要的是，首次发现肿瘤抑制性miR-184-3p通过与RNA结合蛋白异源核糖核蛋白A2B1（hnRNPA2B1）结合主动分选到外泌体中，从而解除抑制，促进肿瘤细胞增殖和转移。 miR-184-3p 对 Mastermind-like 1 (MAML1) 的影响。在肿瘤细胞中过表达miR-184-3p，同时敲低hnRNPA2B1以阻止其通过外泌体分泌，可以有效抑制肿瘤生长和转移。我们的研究表明，hnRNPA2B1介导乳腺癌细胞中肿瘤抑制性miR-184-3p的外泌体转移巨噬细胞的作用是 TNBC 进展的重要介质，为 TNBC 的发病机制和治疗策略提供了新的见解。© 2023。作者。

癌症治疗诊断学非常需要将靶向能力、成像功能和光热/光动力疗法结合到单一药物中。在此，我们开发了一种具有 N/P/S 共掺杂荧光碳纳米点（CND）的一站式纳米平台，用于肿瘤特异性光治疗。 CND 是使用癌细胞作为碳、氮、磷和硫源，通过一锅水热工艺制备的。所获得的N/P/S共掺杂CND在200-900 nm范围内表现出宽广的光吸收和具有高光稳定性的激发依赖性发射。重要的是，癌细胞来源的N/P/S共掺杂CND具有出色的生物相容性和天然内在的癌细胞靶向能力，以及在795 nm激光照射下的双重光热/光动力效应。此外，计算出光热转换效率和单线态氧（1O2）生成效率分别为52%和34%。这些特殊的特性使 CND 能够作为精细的治疗诊断剂，用于近红外治疗窗口内的靶向成像和光热-光动力协同治疗。这项工作中制备的 CND 有希望构建为通用的肿瘤光治疗平台。

骨肉瘤（OS）是一种原发性恶性骨肿瘤，具有转移频繁、病情进展快、死亡率高的特点。几十年来，OS 的治疗方案基本上没有变化，主要包括细胞毒性化疗和手术，因此迫切需要新的疗法。托酚酮是天然存在的七元非苯环芳香族化合物，对多种癌细胞类型具有抗增殖作用。 MO-OH-Nap 是一种 α-取代的托酚酮，具有铁螯合剂的活性。在这里，我们证明 MO-OH-Nap 激活未折叠蛋白反应 (UPR) 途径的所有三个臂，并诱导一组人类 OS 细胞系凋亡。与氯化铁或硫酸亚铁铵共孵育可完全防止 MO-OH-Nap 处理的 OS 细胞中诱导凋亡和 UPR 标记。 MO-OH-Nap 上调转铁蛋白受体 1 (TFR1) 蛋白水平，以及 TFR1、二价金属转运蛋白 1 (DMT1)、铁调节蛋白 (IRP1、IRP2)、铁转运蛋白 (FPN) 和锌转运蛋白 14 (ZIP14)转录水平，证明 MO-OH-Nap 对 OS 细胞中铁稳态途径的影响。此外，MO-OH-Nap 处理限制了 OS 细胞的体外迁移和侵袭。最后，MO-OH-Nap 处理的 OS 细胞的代谢组学分析揭示了嘌呤和嘧啶代谢的明显变化。总的来说，我们证明 MO-OH-Nap 在 OS 细胞中诱导的细胞毒性作用取决于托酚酮改变细胞铁可用性的能力，并且该药物利用了关键的代谢途径。这些研究支持进一步评估 MO-OH-Nap 作为 OS 的新型治疗方法。© 2023 作者。药物开发研究由 Wiley periodicals LLC 出版。

作为唯一用于骨巨细胞瘤（GCTB）治疗的核因子-κB配体受体激活剂（RANKL）的人源化单克隆抗体，地诺塞麦对肿瘤基质细胞的抗肿瘤作用有限。然而，其作用机制尚未明确。先前的研究表明，p62可能在狄诺塞麦的抗肿瘤活性中发挥重要作用。该研究旨在探讨狄诺塞麦抑制GCTB肿瘤基质细胞生长的机制是否是通过p62调节和其他相关机制。p62在治疗前后的表达情况通过 RT-qPCR、蛋白质印迹、ELISA 和免疫组织化学分析对狄诺塞麦治疗进行了分析。从新鲜GCTB肿瘤组织（L细胞）和转移组织（M细胞）中分离出两种原代肿瘤基质细胞。在体外研究短发夹 RNA 慢病毒转染的 p62 敲低肿瘤基质细胞中的细胞增殖、迁移、凋亡和自噬。在体内鸡绒毛尿囊膜模型中评估肿瘤生长。发现狄诺塞麦治疗后 p62 表达下调。 p62表达降低的患者无复发生存率较低。 M 细胞的增殖不受地诺塞麦治疗的抑制，但通过 p62 敲除可恢复。此外，p62敲低可抑制体内肿瘤生长。狄诺塞麦诱导 M 细胞凋亡并在 G1/G0 转变时阻止细胞周期，并且 p62 敲低也增强了这些作用。自噬通量测定显示，狄诺塞麦孵育后，p62 调节依赖于自噬。狄诺塞麦通过依赖于自噬途径的 p62 下调，诱导肿瘤基质细胞凋亡。对于 GCTB 靶向治疗，p62 和 RANKL 敲低的组合可能是比单独 RANKL 敲低更好的策略。版权所有 © Bentham Science Publishers；如有任何疑问，请发送电子邮件至 epub@benthamscience.net。