染色体稳定性对于多能干细胞（PSC）和早期胚胎发育的稳态至关重要。当使用 PSC 作为原始材料时，染色体缺陷可能会增加再生医学的致癌风险。然而，有关PSCs染色体稳定性维持的详细机制尚不完全清楚。小鼠胚胎干细胞（D3系）和人胚胎干细胞（H9系）在标准条件下培养。为了确认 PSC 有丝分裂染色体上 RetSat 蛋白的负载，分别在小鼠胚胎成纤维细胞 (MEF) 的 PSC 自发分化测定和 iPSC 重编程测定中进行免疫染色。此外，还使用 ​​qPCR、免疫沉淀、LC-MS/MS 和免疫印迹研究 RetSat 的表达以及 RetSat 与粘连蛋白/凝缩蛋白成分的相互作用。通过RNA测序和畸胎瘤形成测定来评估RetSat缺失的小鼠胚胎干细胞的致癌风险。我们报道了PSC高表达基因RetSat在染色体稳定中发挥关键作用。我们鉴定出 RetSat 蛋白定位于有丝分裂染色体上，特别是在干性阳性细胞中，例如胚胎干细胞 (ESC) 和诱导多能干细胞 (iPSC)。我们发现了显着的染色体不稳定，例如当下调 RetSat 时，小鼠和人类 ESC 中的染色体桥接、滞后和间期微核。 RetSat 敲除小鼠 ESC 上调癌症相关基因通路，并在畸胎瘤形成测定中表现出更高的致瘤能力。从机制上讲，我们证实 RetSat 与粘连蛋白/凝缩蛋白成分 Smc1a 和 Nudcd2 相互作用。 RetSat 缺失损害了 Smc1a、Smc3 和 Nudcd2 的染色体负载剂量。 总之，我们报道 RetSat 是多能干细胞中染色体浓缩的关键稳定剂。这凸显了 RetSat 在早期胚胎发育中的关键作用，以及 RetSat 作为评估多能干细胞质量的有效生物标志物的潜在价值。© 2024。作者。

一篇叙述性专家综述，旨在总结恶性高热 (MH) 危重患者的临床流行病学和治疗。我们进行了 Medline 搜索，以找出描述 MH 流行病学、病理生理学和治疗的相关文章。主要MH组织的指南也纳入了本次综述。回顾了ICU和围手术期MH的相关研究。对相关研究的数据进行了总结和定性评估。MH是遗传易感人群中由吸入挥发性麻醉剂和琥珀胆碱引发的严重反应患者。该病症的特点是接触触发药物后出现早期（分钟至小时）体温升高、高碳酸血症和肌肉僵硬，并可能出现凝血病、横纹肌溶解症和急性肾损伤等并发症。急性管理需要协调的多学科团队方法，并使用丹曲林、主动降温和过度通气进行具体管理。疑似 MH 反应对于患者及其家人未来的麻醉暴露具有重要影响。所有可疑的反应均应在专门的 MH 检测中心使用肌肉挛缩和基因检测进行随访。 ICU 中吸入麻醉剂的使用增加强调需要加强 MH 诊断和管理的教育，以确保最佳的患者镇静护理和安全。版权所有 © 2024 重症监护医学协会和 Wolters Kluwer Health, Inc. 保留所有权利。

胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性的胶质瘤形式，尽管经过强化治疗，复发率仍然很高。肿瘤复发与放射抗性密切相关，而放射抗性又与缺氧有关。在这里，我们利用来自人类 GBM 患者的公开批量、单细胞和空间解析转录组数据发现缺氧和局部补体信号传导之间存在密切联系。补体成分 3 (C3) 和受体 C3AR1 均与人类神经胶质瘤的侵袭性疾病和较短的生存期相关。在 GBM 基因工程小鼠模型中，我们特别在缺氧肿瘤区域发现了 C3。在体外，我们发现几种 G​​BM 和基质细胞类型在缺氧时 C3 和 C3AR1 表达呈氧水平依赖性增加。 C3a 以 C3aR 依赖性方式诱导培养的小胶质细胞和巨噬细胞的 M2 极化。使用拮抗剂 SB290157 靶向 C3aR 可以延长患有神经胶质瘤的小鼠的存活时间，无论是单独使用还是与放射治疗联合使用，同时减少 M2 极化巨噬细胞的数量。我们的研究结果建立了 GBM 中缺氧和补体途径之间的密切联系，并支持缺氧诱导的 C3a-C3aR 信号通过调节巨噬细胞极化而促进神经胶质瘤侵袭性的作用。

YAP 及其旁系同源物 TAZ/WWTR1 的相反表达和促癌或抗癌功能将癌症分为二元 YAPon 和 YAPoff 类别。这些转录共激活因子在 YAPon 癌症中具有致癌性。相比之下，在神经和神经内分泌 YAPoff 癌症（例如小细胞肺癌、视网膜母细胞瘤）中，YAP/TAZ 及其整合素和细胞外基质粘附靶基因在表观遗传学上被沉默。强制 YAP/TAZ 表达诱导这些靶标，部分通过整合素-αV/β5 引起细胞抑制，独立于整合素结合 RGD 配体。 YAP 抗癌功能的其他效应器尚不清楚。在这里，我们使用 CRISPR 筛选，将 Netrin 受体 UNC5B 与 YAPoff 癌症中 YAP 诱导的细胞抑制联系起来。强制 YAP 表达通过 TEAD DNA 结合伴侣诱导 UNC5B，因为 TEAD1/4 缺失或 YAP 突变会破坏 TEAD 结合 (S94A) 阻断，而 TEAD 激活剂融合 (TEAD(DBD)-VP64) 则促进 UNC5B 诱导。在 YAPoff 癌症中，异位 YAP 表达还会上调 UNC5B 相关蛋白及其 netrin 配体。 Netrins 被认为是促肿瘤发生的，但敲除和肽/诱饵受体阻断测定表明，在 YAPoff 癌症中，UNC5B 和 Netrin-1 可以与整合素-αV/β5 配合介导 YAP 诱导的细胞抑制。这些数据明确指出 Netrin-1/UNC5B/整合素-αV/β5 轴是 YAP 肿瘤抑制活性的关键效应子。

既往研究表明，光动力疗法、光热疗法和化疗联合治疗肝细胞癌（HCC）非常有效。然而，由于缺乏高效、低毒的药物递送平台，该方法的临床应用受到阻碍。为了解决这个问题，我们开发了一种名为ZID@RM的新型仿生纳米载体平台，该平台利用巨噬细胞膜封装的ZIF8功能纳米颗粒并负载吲哚菁绿和阿霉素。仿生纳米载体平台具有良好的生物相容性，降低被巨噬细胞快速清除的风险，提高对肝癌细胞的靶向能力。在酸度和红外光的双重调节下，ZID@RM刺激HCC细胞内产生丰富的活性氧，诱导肿瘤细胞焦亡并促进损伤相关分子模式的释放以诱导免疫反应。未来，该技术平台有潜力通过利用患者自身的巨噬细胞膜创建有效的肿瘤治疗药物递送系统来提供个性化和改进的医疗保健。图形摘要方案1仿生纳米药物递送平台的合成示意图（ ZID@RM）及其在肿瘤成像引导联合治疗中的应用。© 2024。控释协会。

目的：探讨紧密连接蛋白闭塞带1（ZO-1）对实验性角膜新生血管（CNV）的影响。方法：采用NaOH建立BALB/c小鼠左眼CNV模型。建模后每天三次，持续 1 周，将抗 ZO-1 中和抗体局部涂抹在烧伤的角膜上。使用角膜整体荧光免疫组织化学测定分析 CD31 表达以计算 CNV 数量与面积的比率。 ZO-1、血管内皮生长因子 (VEGF)、白细胞介素 (IL)-1β、IL-6、IL-8、IL-18、单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-) 的信使核糖核酸 (mRNA) 和蛋白表达水平1)、通过逆转录聚合酶链反应 (PCR) 和蛋白质印迹分析检测烧伤角膜中的肿瘤坏死因子 α (TNF-α)、磷酸化蛋白激酶 C (pPKC) 和簇蛋白。通过流式细胞术检查中性粒细胞、巨噬细胞和祖细胞的浸润。结果：45 s碱伤组CNV明显大于15 s碱伤组。在另一项实验中，ZO-1抗体组的CNV明显高于媒介物处理组。 ZO-1抗体组角膜VEGF、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-18和MCP-1 mRNA和蛋白表达水平显着高于对照组。 ZO-1抗体组的中性粒细胞、巨噬细胞和祖细胞的浸润显着高于对照组。 45 s碱损伤组TNF-α表达明显高于15 s碱损伤组。然而，45 s碱损伤组pPKC和clusterin蛋白表达明显低于15 s碱损伤组。结论：抗 ZO-1 中和抗体治疗的小鼠通过增强祖细胞和炎症细胞的角膜内浸润而表现出增强的碱诱导的 CNV。

转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 是一种晚期疾病，患者最终无法接受标准的雄激素剥夺治疗，并且生存率很低。前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 已被验证为 mCRPC 肿瘤抗原，在肿瘤中过度表达，在健康组织中低表达。利用我们在选定位点将合成氨基酸 (SAA) 整合到蛋白质中的专有技术，我们开发了 ARX517，这是一种抗体药物偶联物 (ADC)，由人源化抗 PSMA 抗体与微管蛋白抑制剂位点特异性偶联组成。药物与抗体的比率为 2。结合 PSMA 后，ARX517 被内化和分解代谢，导致细胞毒性有效负载递送和细胞凋亡。为了最大限度地减少过早的有效负载释放并最大限度地向肿瘤细胞输送，ARX517 采用不可切割的 PEG 连接体和通过 SAA 蛋白掺入实现的稳定肟缀合，以确保其整体稳定性。体外研究表明，ARX517 选择性诱导表达 PSMA 的肿瘤细胞系的细胞毒性。 ARX517 在小鼠中表现出长的终末半衰期和高血清暴露，并且在恩杂鲁胺敏感和耐药的 CDX 和 PDX 前列腺癌模型中表现出剂量依赖性抗肿瘤活性。非人类灵长类动物的重复剂量毒代动力学研究表明，在小鼠药理学研究中，ARX517 在远高于治疗暴露的暴露量下具有耐受性，表明其具有广泛的治疗指数。总之，ARX517 在多种 mCRPC 模型中抑制肿瘤生长，在猴子中表现出可耐受的安全性，并且基于临床前暴露数据具有广泛的治疗指数。基于令人鼓舞的临床前数据，ARX517 目前正在 1 期临床试验中进行评估 ([NCT04662580])。

在临床实验室中，自动验证技术的精确度和灵敏度对于确保可靠的诊断至关重要。传统方法的灵敏度和适用性有限，使得错误检测具有挑战性并降低了实验室效率。本研究引入了基于机器学习 (ML) 的自动验证技术来增强肿瘤标志物测试错误检测。通过分析 397 751 个用于模型训练和内部验证的大数据集以及 215 339 个用于外部验证的大数据集来评估各种 ML 模型的有效性。通过随机改组无错误测试结果来模拟样本错误识别，错误率为 1%，以达到真实世界的近似值。 ML 模型是通过贝叶斯优化进行调整而开发的。在基层机构内部和其他机构外部进行模型验证，将机器学习模型的性能与传统的 Delta 检查方法进行比较。深度神经网络和极端梯度提升实现了接收者操作特征曲线下面积 0.834 至 0.903，优于传统方法（0.705 至 0.816）。 3个独立实验室的外部验证表明，ML模型的平衡精度范围为0.760至0.836，优于传统模型0.670至0.773的平衡精度。这项研究解决了当前样本检测的Delta检查方法的灵敏度限制。错误识别错误，并提供通用模型来减轻小型实验室面临的操作挑战。我们的研究结果为更高效、更可靠的临床实验室检测提供了一条途径。© 诊断协会

早期发现可以显着降低肺癌死亡率。这里介绍的是一种开发基于克隆造血突变的血液筛查组的方法。动物模型研究表明，肿瘤浸润免疫细胞中的克隆造血突变可以调节癌症进展，代表潜在的预测生物标志物。这项研究的目的是确定血液样本中这些突变的克隆扩增是否可以预测肺癌的发生。使用肺癌样本的测序数据鉴定出肿瘤浸润免疫细胞中的一组 98 种潜在致病性克隆造血突变。这些突变被用作开发逻辑回归机器学习模型的预测因子。该模型使用来自 18 个不同队列的 578 个肺癌样本和 545 个非癌症样本的测序数据进行了测试。逻辑回归模型正确分类了肺癌和非癌症血液样本，敏感性为 94.12%（95% 置信区间：92.20-96.04%），特异性为 85.96%（95% 置信区间：82.98-88.95%）。我们的结果表明，使用这种方法开发出准确的基于血液的肺癌筛查组合是可能的。与目前正在开发的大多数其他“液体活检”不同，这里提出的方法基于标准测序方案，并使用相对少量的合理选择的突变作为预测因子。版权所有：© 2024 Anandakrishnan 等人。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原始作者和来源。

GDF15（生长分化因子 15），也称为巨噬细胞抑制细胞因子 1 (MIC-1)，是一种参与能量平衡和体重控制调节的循环蛋白。 GDF15 水平升高与癌症患者恶病质和生存率降低有关。通过激活 GFRAL（GDNF 家族受体 α 样）-RET（转染期间重排）信号通路，GDF15 可以诱导体重减轻，使其成为治疗恶病质的潜在靶点。目前，还没有批准专门针对GDF15用于癌症恶病质治疗的抗体药物。然而，人们已经努力开发针对这一新兴靶点的抗体疗法。在这项研究中，我们生成了一种针对 GDF15 的单克隆抗体 KY-NAb-GDF15，该抗体在 GDF15 刺激下可有效阻断 GFRAL 介导的下游信号传导。该抗体表现出强大的中和活性并表现出高结合特异性。重要的是，我们的研究结果表明，这种抗体有望缓解癌症引起的恶病质和减轻化疗引起的体重减轻，从而为控制癌症恶病质提供显着的治疗潜力。版权所有：© 2024 Xiong 等人。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原始作者和来源。