肿瘤微环境影响肿瘤细胞线粒体的结构和代谢功能。这个过程涉及代谢活动的变化、肿瘤细胞中活性氧（ROS）数量与正常细胞相比的增加、更多细胞内自由基的产生以及氧化途径的激活。从实用角度来看，开发靶向线粒体的药物来治疗恶性肿瘤是有利的。此类药物可以增强对特定细胞群的治疗选择性，最大限度地减少对正常组织的毒性作用，并改善联合治疗。线粒体靶向药物通常依赖于小分子药物（如合成小分子药物、植物活性成分、线粒体抑制剂或自噬抑制剂等）、修饰的线粒体递送系统药物（如亲脂性阳离子修饰或结合其他分子形成靶向药物）。线粒体剂）和一些线粒体复合物抑制剂。本文将从三个主要领域回顾这些化合物：氧化磷酸化 (OXPHOS)、ROS 水平的变化以及内源性氧化和凋亡过程。版权所有 © 2023 Yang、An、Ren、Wang、Bai、Du 和 Kong。

间变性淋巴瘤激酶 (ALK)（一种酪氨酸激酶受体）的融合和突变已在多种肿瘤疾病中被发现。重排的 ALK 是肿瘤发生的驱动因素，可激活与增殖和存活相关的各种信号通路。迄今为止，已经开发出多种靶向和抑制 ALK 的药物。研究最多的 ALK 阳性疾病是非小细胞肺癌，三代 ALK 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 已被批准用于治疗转移性疾病。然而，ALK-TKIs 的使用与获得性耐药（耐药突变、旁路信号传导）相关，这会导致疾病进展，并可能需要替代或引入其他治疗药物。了解耐药突变的复杂性质和网络可能有助于引入序贯和靶向治疗。在这篇综述中，我们旨在总结 ALK 抑制剂的功效和安全性，描述脱靶抗癌作用，并讨论个性化肿瘤学背景下的耐药机制。版权所有 © 2023 Kiełbowski、Żychowska 和 Becht。

简介：依托泊苷是一种广谱抗肿瘤药物，已在临床试验中得到广泛研究。然而，有关其现实世界不良反应的信息有限。因此，本研究旨在通过美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库的数据挖掘方法，在现实环境中评估和评价依托泊苷相关的不良事件。方法：通过对FAERS数据库中16,134,686份报告的分析，共识别出9,892份依托泊苷相关的药物不良事件（ADE）报告。为了确定这些 ADE 的显着性，应用了各种不成比例分析算法，包括报告比值比 (ROR)、比例报告比 (PRR)、贝叶斯置信传播神经网络 (BCPNN) 和多项伽马泊松收缩器（MGPS）算法。结果：结果，所有四种算法识别出的 478 个显着不成比例的首选项 (PT) 均被保留。这些 PT 包括常见报告的不良事件，如血小板减少、白细胞减少、贫血、口腔炎和肺炎，与药物说明书和先前临床试验中记录的不良事件一致。然而，我们的分析还发现了意想不到的重要 ADE，包括血栓性微血管病、耳毒性、第二原发恶性肿瘤、肾病毒性和卵巢功能衰竭。此外，我们使用威布尔分布检验检查了这些 ADE 的起效时间 (TTO)，发现依托泊苷相关 ADE 的中位 TTO 为 10 天（四分位距 [IQR] 2-32 天）。大多数病例发生在依托泊苷给药后的第一个月内（73.8%）。此外，我们的分析揭示了男性的特定高风险信号，例如肺炎和心肌梗塞，而女性则显示出耐药性和耳毒性信号。讨论：这些发现为了解依托泊苷起始后 ADE 的发生提供了宝贵的见解，这可能支持临床监测和风险识别工作。版权所有 © 2023 Cui、Cheng、Wang、Zou、Pan、Tian、Zhang、She、Zhang 和 Yang。

PARP 是一种存在于真核细胞核中的酶，在修复受损 DNA 方面发挥着至关重要的作用。近年来，PARP抑制剂在癌症治疗中显示出巨大的潜力。因此，FDA 已批准多种小分子 PARP 抑制剂用于癌症维持治疗。 PARP 抑制剂和放射疗法的结合依赖于合成致死性，利用 DNA 修复途径的缺陷专门针对癌细胞。临床试验之前进行的研究表明，PARP抑制剂和放射治疗的结合可以增强癌细胞对放射线的敏感性，加剧DNA损伤，并引发细胞死亡。在临床试验中将放疗与 PARP 抑制剂相结合提高了不同癌症患者的缓解率和无进展生存期。本文详细阐述了PARP抑制剂联合放疗的理论基础，并总结了这些抑制剂用于肿瘤放疗的临床前和临床研究的最新进展。我们的研究认识到了当前领域的问题，并提出了肿瘤的潜在治疗应用。然而，在临床环境中实施 PARP 抑制剂和放射治疗时需要解决某些障碍。使用联合疗法时要考虑的因素是最合适的用药时间表和用药量、确定有利的候选药物以及与联合疗法相关的可能的副作用。放射治疗与PARP抑制剂联合使用可以大大增强癌症治疗的效果。版权所有©2023 Sun，Chu，Song，Liu，Chai，Wang和Liu。

背景：炎症相关的 NLRP3/Caspase-1/GSDMD 介导的细胞焦亡参与溃疡性结肠炎 (UC) 的进展。据报道，β-谷甾醇 (SIT) 对实验性结肠炎具有抗炎作用，但 SIT 对细胞焦亡的调节尚不清楚。因此，本研究旨在明确 SIT 对葡聚糖硫酸钠 (DSS) 诱导的实验性 UC 大鼠和人上皮结直肠腺癌细胞 (Caco-2) 的保护和愈合作用，并探讨其影响的潜在机制。 UC 中 NLRP3/Caspase-1/GSDMD 介导的细胞焦亡。方法：采用口服4%DSS建立UC模型。结肠炎损伤后，动物接受为期 2 周的 SIT（剂量为 50、100 和 200 毫克/公斤）治疗。对于体外研究，我们在有或没有 SIT 的情况下暴露 Caco-2-50 mg/mL DSS（浓度为 8 和 16 μg/mL）。在体内评估疾病活动指数（DAI）和组织病理学损伤。在结肠组织中检测到核因子κB（NF-κB）信号轴的激活蛋白以及紧密连接相关蛋白的闭合小带-1（ZO-1）和occludin。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血清和细胞上清液中的TNF-α、IL-1β和IL-18。分析组织和细胞中 NLRP3/Caspase-1/GSDMD 介导的细胞焦亡信号通路激活的变化。结果：我们的研究结果表明，SIT 治疗可以保护大鼠免受体重和结肠长度的减少以及宏观损伤，从而减轻 4% DSS 诱导的 UC 的严重程度。 SIT 还减少血清和细胞上清液中促炎因子（TNF-α、IL-1β 和 IL-18）的产生。从机制上讲，SIT 下调结肠组织和 Caco-2 细胞中焦亡相关蛋白的表达水平，包括 Caspase-1、cleaved-Caspase-1、NLRP3、GSDMD 和 GSDMD-N。进一步分析表明，SIT 通过增强 ZO-1 和 occludin 的蛋白表达来维持结肠屏障的完整性。结论：我们证实 SIT 通过抑制 NLRP3/Caspase-1/GSDMD 介导的细胞焦亡和炎症反应，对 DSS 诱导的结肠炎损伤发挥保护和治疗作用。这些发现表明，SIT 可能是治疗 UC 的潜在药物。版权所有 © 2023 张、葛、季、李、张、王、张、张和陈。

由肠道病毒A71（EV-A71）感染引起的手足口病（HFMD）目前缺乏具体的预防和治疗干预措施。在这里，我们证明片仔癀 (PZH) 可以在细胞水平上剂量依赖性地抑制 EV-A71 复制，导致 Vero 和人横纹肌肉瘤细胞中 EV-A71 病毒蛋白 1 (VP1) 表达和病毒产量显着降低。更重要的是，我们首次证实 PZH 可以保护小鼠免受 EV-A71 感染，并以利巴韦林作为阳性对照。 PZH 治疗降低了 EV-A71 VP1 蛋白表达、受感染肌肉中的病毒产量，并改善了肌肉病理学。此外，我们利用定量蛋白质组学进行了初步机制研究。结果表明，PI3K/AKT/mTOR 和 NF-κB 信号通路的抑制可能有助于 PZH 的抗 EV-A71 活性。这些发现为支持 PZH 在 EV-A71 感染管理中的潜在治疗应用提供了强有力的证据。版权所有 © 2023 Wang、Chen、Wang、Li、Liu、Li、Deng、Dong、Pang、Song、Zhang、Yu 和 Wang。

背景：肝脏是人体主要的代谢器官，代谢异常是影响肝细胞癌（HCC）的主要因素。本研究旨在确定谷氨酰胺代谢对 HCC 异质性的影响，并基于 HCC 肿瘤内和组织间谷氨酰胺代谢的异质性研究开发预后评估器。方法：从 GSE149614 数据集中提取单细胞转录组数据，并使用 R 中的 Seurat 包进行处理，以对这些数据进行质量控制。癌症基因组图谱和 GSE14520 数据集中的 HCC 亚型是通过基于谷氨酰胺家族氨基酸代谢 (GFAAM) 过程基因的共识聚类来识别的。利用机器学习算法梯度提升机、支持向量机、随机森林、极限梯度提升、决策树、最小绝对收缩和选择算子来建立分子基因亚型之间差异表达基因的预后模型。结果：GSE149614数据集中的样本包括10种细胞类型，GFAAM通路没有显着差异。根据GFAAM过程基因将HCC分为三种分子亚型，在预后、临床病理特征和免疫细胞浸润方面表现出分子异质性。 C1的存活率最差，免疫评分和免疫细胞浸润最高。在亚型之间构建了预后和免疫治疗反应的六基因模型，计算出的高风险评分与 HCC 预后不良、免疫丰度高和免疫治疗反应率低显着相关。结论：我们发现 GFAAM 相关标记基因可能有助于进一步解读其在 HCC 发生和进展中的作用。特别是，这种六基因预后模型可以作为 HCC 患者治疗和预后的预测因子。版权所有 © 2023 Bao 和 Yu。

人类基因组中的长非编码 RNA (lncR) ANRIL 是动脉粥样硬化、牙周炎、糖尿病和癌症的既定遗传风险因素。然而，lncR-ANRIL 在骨和脂肪组织代谢中的调节作用仍不清楚。为了阐明lncRNA ANRIL在小鼠模型中的功能，我们研究了其直系同源物AK148321（称为lncR-APDC），其位于小鼠基因组的chr4上，假设其与ANRIL具有相似的生物学功能。我们最初发现小鼠骨髓细胞（BMSC）中的lncR-APDC和人成骨细胞（hFOB）中的lncR-ANRIL在早期成骨过程中均增加。随后，我们用lncR-APDC缺失/过表达细胞模型检查了成骨、脂肪生成、破骨细胞生成功能。在体内，我们比较了 APDC-KO 和野生型小鼠之间骨和脂肪组织的表型差异。我们的研究结果表明，lncR-APDC 缺陷会损害成骨作用，同时促进脂肪生成和破骨细胞生成。相反，lncR-APDC 的过度表达刺激成骨，但损害脂肪生成和破骨细胞生成。此外，KDM6B 在 lncR-APDC 缺乏时下调，在过表达时上调。通过结合位点分析，我们确定 miR-99a 是 lncR-APDC 的潜在靶标。结果表明lncR-APDC通过miR-99a/KDM6B/Hox途径发挥其成骨功能。此外，lncR-APDC 通过 MAPK/p38 和 TLR4/MyD88 激活介导破骨细胞-成骨失衡。这些发现强调了 lncR-APDC 作为骨和脂肪组织代谢关键调节剂的关键作用。它显示了解决成骨、脂肪生成和破骨细胞生成失衡的潜在治疗方法。

表观遗传变化可能是健康的生物标志。表观遗传年龄加速（EAA），即通过表观遗传时钟测量的表观遗传年龄与实际年龄之间的差异，与发病率和死亡率相关。然而，表观遗传时钟与 microRNA (miRNA) 的交叉点以及相应的基于 miRNA 的健康影响尚未得到评估。我们分析了两项美国消防员职业研究（2015-2018 年和 2018-2020 年）中 332 名个体血液样本的 DNA 甲基化和 miRNA 谱。我们考虑了白细胞中 EAA 的 7 种测量值（PhenoAge、GrimAge、Horvath、皮肤血液和 Hannum 表观遗传时钟，以及外在和内在表观遗传年龄加速）。我们使用个体线性回归模型鉴定了与 EAA 相关的 miRNA，并根据性别、种族/民族、实际年龄和细胞类型估计进行了调整，并通过 miRNA 富集分析和基因组注释研究了相关 miRNA 的下游影响。参与者平均年龄为 38 岁，其中 88% 为男性，75% 为非西班牙裔白人。我们鉴定了 798 个 miRNA 中的 183 个与 EAA 相关（FDR q < 0.05）； PhenoAge 为 126 个，GrimAge 为 59 个，Horvath 为 1 个，皮肤血钟为 1 个。在与 Horvath 和 GrimAge 相关的 miRNA 中，有 61 个显着丰富的疾病注释，包括与年龄相关的代谢和心血管疾病以及多种癌症。富集途径包括与蛋白质和蛋白质修饰相关的途径。我们鉴定了与多个表观遗传时钟的 EAA 相关的 miRNA。 PhenoAge 与个体 miRNA 有更多关联，但 GrimAge 和 Horvath 对 miRNA 相关通路有更大的影响。了解这些表观遗传标记之间的关系可能有助于我们了解衰老和衰老相关疾病的分子基础。© 作者 2023。

SMDY3 是一种组蛋白赖氨酸 N-甲基转移酶，参与多种致癌过程，并被认为在多种癌症特征中发挥重要作用。最近，我们利用稀有三肽文库确定了 ATM、BRCA2、CHK2、MTOR、BLM、MET、AMPK 和 p130 为直接 SMYD3 相互作用因子，我们首先测试了它们与 SMYD3 的体外结合亲和力，然后将其用作计算机探针系统地搜索人类蛋白质组。在这里，我们使用这种创新方法进一步鉴定了参与关键癌症途径的 SMYD3 相互作用蛋白，并发现染色质重塑因子 EP300 和 TRRAP 直接与 SMYD3 相互作用，从而将 SMYD3 与新兴的“非突变表观遗传重编程”癌症标志联系起来。值得注意的是，我们在胃肠道癌细胞系（包括 HCT-116 细胞）中验证了这些相互作用，这些细胞在 EP300 中存在 C 端截短突变，表明 EP300 通过其 N 端区域与 SMYD3 结合。虽然需要进行更多研究来确定这些相互作用背后的功能机制及其重要性，但涉及表观遗传癌症标志通路的两种新型 SMYD3 相互作用因子的鉴定为 SMYD3 如何发挥其致癌作用的谜团增添了重要部分。© 2023 作者。