布罗莫结构域和 PHD 含指 (BRPF) 蛋白作为表观遗传读取器，特异性识别组蛋白尾部的乙酰化赖氨酸残基。由于其潜在的成药性，BRPF 的乙酰基赖氨酸结合袋已成为开发蛋白质相互作用抑制剂的一个有吸引力的靶标。在这项研究中，我们通过进行基于结构的虚拟筛选和命中优化，确定了 3-乙酰吲哚作为具有新型支架的骨抗吸收剂。在这些衍生物中，化合物18对BRPF1B表现出有效的选择性抑制活性（IC50=102nM），并对破骨细胞生成（73.8％@1μM）和分化（IC50=0.19μM）具有出色的抑制活性，且无细胞毒性。此外，细胞机制分析表明，化合物18通过调节RANKL/RANK/NFATc1通路表现出强大的骨吸收作用。 BRPF1 抑制剂的结构和功能研究有助于进一步了解骨细胞发育的表观遗传机制，并创造治疗实体瘤骨转移和其他骨侵蚀性疾病的创新疗法。版权所有 © 2023 Elsevier Ltd。保留所有权利。

宫颈癌（CC）是发病率最高的妇科肿瘤，其主要原因是高危型人乳头瘤病毒（HPV）持续感染。尽管进行了大量研究，CC 的发病机制仍不清楚。 N6-甲基腺苷 (m6A) 甲基化是 RNA 中最常见的表观遗传修饰形式，与 CC 肿瘤微环境 (TME) 内的细胞增殖、转移、代谢和治疗耐药性密切相关。写入器、读取器和擦除器参与 m6A 修饰，通过调节 RNA 稳定性、核输出、翻译效率和 RNA 降解来影响肿瘤的进展。在这里，我们讨论 m6A 的生物发生、m6A 调节因子的非典型表达、分子相互作用的机制及其在 CC 中的功能。此外，我们阐明了非编码 RNA 的 m6A 修饰。在精准医学的背景下，随着基因组学、蛋白质组学和高通量测序技术的进步，我们总结了m6A在CC临床诊断和治疗中的应用。此外，在检测方法、免疫调节、纳米药物开发等方面提出了新的观点，为m6A的进一步研究奠定了基础，并为CC的临床治疗提供了新思路。© 2023。作者。

血管生成被认为是癌症的标志之一，有助于肿瘤的进展和转移。介离子化合物 MI-D 可以诱导细胞死亡并引起癌细胞的细胞骨架和代谢变化。本研究旨在利用体外和体内模型评估 MI-D 对人内皮细胞 (EC) 活力的影响及其抑制肿瘤细胞诱导的肿瘤血管生成的能力。对于体外分析，结肠癌（HT29）和内皮细胞（EA.hy926）分别用作肿瘤和血管生成模型。为了评估细胞毒性，对两种细胞类型进行了亚甲蓝活力染色和膜联蛋白-V/7AAD 测试。对于血管生成实验，用 EC 进行划痕伤口愈合和毛细管样形成测定。体内测试采用绒毛尿囊膜 (HET-CAM) 方法进行，其中将含有 MI-D（5、25 和 50μM）、HT29 细胞或两者的明胶海绵植入物移植到 CAM 中。我们的数据表明，MI-D 诱导内皮癌细胞和结肠癌细胞凋亡，对肿瘤谱系具有很强的细胞毒作用。该药物在体外抑制EC的迁移和毛细血管样结构的形成。在 HET-CAM 测定中，当单独移植并伴有肿瘤细胞时，MI-D 减少了膜中的血管数量。在这项研究中，MI-D 干扰血管生成的重要步骤，例如内皮细胞活力的维持、迁移、毛细血管样结构的形成以及肿瘤诱导的新血管形成，强化了 MI-D 可能充当抑制剂的假设血管生成和潜在的抗肿瘤剂。版权所有 © 2023。由 Elsevier B.V. 出版

铁死亡是一种铁依赖性细胞死亡，会影响多种抗肿瘤方案的疗效，在癌症治疗中显示出巨大的潜力。蛋白激酶 D2 (PKD2) 在调节坏死和细胞凋亡中发挥着至关重要的作用。然而，PKD2 与铁死亡的关系仍不清楚。在本研究中，我们主要分析了PKD2在肺腺癌（LUAD）铁死亡和化疗中的作用。我们发现 PKD2 在 LUAD 中高表达，沉默 PKD2 可以促进erastin诱导的活性氧（ROS）、丙二醛（MDA）积累、细胞内铁含量和LUAD细胞死亡。从机制上讲，增强 PKD2 可以防止铁蛋白的自噬降解，而巴弗洛霉素 A1 可能会损害铁蛋白的自噬降解。我们进一步发现，PKD2 过表达会促进 LC3B-II、p62/SQSTM1 积累，并以不依赖 TFEB 的方式阻断自噬体-溶酶体融合，而巴弗洛霉素 A1 可能会损害这种融合。 Bafilomycin A1 刺激可减弱 PKD2 消除对铁死亡的促进作用。沉默铁蛋白重链 1 (FTH1) 可以逆转 PKD2 过表达对铁死亡的抵抗力。此外，体外和体内实验验证了 PKD2 促进 LUAD 细胞的增殖、迁移和侵袭。 PKD2 敲低或 CRT0066101 的药理学抑制可以通过铁死亡和细胞凋亡增强卡铂在 LUAD 中的疗效。总的来说，我们的研究表明，废除 PKD2 可以通过促进自噬体-溶酶体融合来加重铁蛋白自噬介导的铁死亡，并增强卡铂在 LUAD 中的疗效。靶向 PKD2 诱导铁死亡可能是 LUAD 治疗的一种有前景的策略。版权所有 © 2023。由 Elsevier B.V. 出版。

siRNA疗法已获得广泛关注，迄今为止已有六种siRNA被批准用于临床。尽管正在研究其用于治疗代谢、心血管、传染性和罕见遗传疾病、癌症和中枢神经系统（CNS）疾病，但仍存在一些成药性挑战。在这里，我们对这些挑战进行了深入的讨论，包括靶向积累和细胞摄取（“进入”）、内溶酶体逃逸（“逃逸”）和体内药物性能（“功效”）——三个“E”挑战——同时也为 siRNA 药物开发提供线索。此外，我们提出了几种有前景的策略，这些策略在促进 siRNA 疗法的临床转化方面具有巨大潜力，包括探索不同的配体-siRNA 缀合物、扩展潜在的疾病靶点、挖掘新的修饰几何结构以及开发组合药物版权所有 © 2023 Elsevier Ltd. 保留所有权利。

我们从确定性模型开始，提出并研究了人乳头瘤病毒感染和宫颈癌进展的随机模型。我们的分析表明，慢性感染状态作为具有遍历不变概率测度的随机变量对于从受感染细胞群进展到宫颈癌细胞是必要的。研究表明，从感染细胞到癌前细胞的进展速度较小，以及与进展速度和病毒感染相关的微环境噪音较小，有助于建立这种慢性感染状态。这意味着与病毒感染和体内进展速度相关的大环境噪音可以减少慢性感染。我们进一步表明，如果与癌前细胞生长相关的噪音足够大，就会出现宫颈癌。此外，确定性模型和随机模型的可比数值研究，以及确定性和随机系统中的 Hopf 分岔，突出了我们的分析结果。© 2023。作者获得 Springer-Verlag GmbH 德国的独家许可，部分施普林格自然。

测序技术和分析方法的最新发展使研究人员能够证明健康的肠道微生物组非常多样化并且能够执行广泛的任务。肠道微生物群在控制免疫、神经和内分泌功能方面的重要性正在得到充分认识。因此，许多炎症性疾病，包括影响胃肠系统的炎症性疾病，以及不太明显的炎症性疾病，包括类风湿性关节炎 (RA)、癌症、妊娠期糖尿病 (GD)、1 型糖尿病 (T1D) 和 2 型糖尿病 (T2D) ，与肠道菌群失调有关。微生物组工程是改善人类健康解决方案的快速发展的前沿领域。微生物组工程旨在通过操纵微生物的组成来改善生态系统的功能。因此，通过微生物组工程将有可能产生针对代谢、炎症和免疫疾病的潜在疗法。本文首先概述了可用于微生物组工程的传统技术工具，例如粪便微生物移植（FMT）、益生元和益生菌。此外，我们还将讨论实验遗传学方法，例如通过原位接合 (MAGIC)、噬菌体和接合质粒对肠道微生物组进行宏基因组改变来操纵肠道微生物群。© 2023。作者。

肝细胞癌（HCC）是一种高度异质性的癌症，需要更有效的预后标志物。乳酸已被证明是一种重要的代谢产物，参与癌症的发生、转移和肿瘤微环境，影响患者的预后。乳酸代谢调节剂（LAMR）在 HCC 中的作用仍不清楚。在本研究中，我们分析了 HCC 中 LAMR（来自分子特征数据库的包含乳酸的基因列表）的状态，并根据这些 LAMR 进行共识聚类。 B 簇显示出较高的免疫细胞浸润、较高的 TME 评分和较差的预后。我们进一步利用两个簇之间的LASSO和COX回归分析构建了基于DEG的风险评分，可以有效预测TCGA-LIHC患者的预后。 GSE14520 队列证实了这一结果。我们还检查了风险评分与临床特征、基因突变、药物敏感性、免疫检查点抑制剂（ICIs）和免疫治疗的相关性。总之，我们的研究结果将有助于进一步了解部分乳酸代谢相关基因在 HCC 中的作用，并提出新的风险评分来预测预后。© 2023。作者。

食管癌是一种恶性程度很高的疾病，预后较差。尽管食管癌的研究最近取得了进展，但治疗和预后的改善有限。 N6-甲基腺苷 (m6A) 是一种 RNA 修饰，已被广泛研究并参与许多生物学行为，包括肿瘤发生和进展。因此，对 m6A 修饰的更多研究可能会增加我们对食管癌发病机制的了解并提供潜在的靶点。在我们的研究中，我们整合了来自癌症基因组图谱 (TCGA) 和基因表达综合 (GEO) 数据库的食管癌公共数据。使用无监督聚类分析将患者分为不同组。基因集变异分析（GSVA）以非参数和无监督模式进行。我们通过单样本基因集富集分析（ssGSEA）评估了免疫细胞浸润。使用经验贝叶斯方法鉴定 m6A 簇之间的差异表达基因 (DEG)。多变量和单变量Cox回归模型均用于预后分析。我们概述了食管癌中 23 个 m6A 调节因子的基因变异和表达及其对生存的影响。根据 m6A 调节因子的总体表达水平，将患者分为三个 m6A 簇 (A-C)，具有不同的免疫细胞浸润丰度、基因表达特征和预后。在m6A簇中，我们鉴定了206个DEG，根据这些DEG将患者分为4个基因簇（A-D）。根据那些对生存有显着影响的 DEG 计算每位患者的定量 m6A 评分。除 2 型辅助性 T (Th2) 细胞外，所有类型免疫细胞的浸润与 m6A 评分呈负相关。 M6Acluster C 表现出最低的 m6A 评分、最丰富的免疫细胞浸润和最差的预后，表明免疫排除表型。一致的是，m6A 得分最低的基因簇 D 显示出最差的预后。简而言之，食管癌患者表现出不同的 m6A 修饰模式。定量评分表明，m6A评分最低的患者表现出最丰富的免疫细胞浸润和最差的预后。该 m6A 评分系统有望评估 m6A 修饰模式、表征免疫浸润并指导个性化治疗和预后预测。© 2023。作者。

FMS 样酪氨酸激酶 3 (FLT3-ITD) 的内部串联重复突变发生在 25%-30% 的急性髓系白血病 (AML) 患者中，并且与不良预后相关。尽管FLT3抑制剂已表现出初步的临床疗效，但FLT3-ITD AML患者的总体预后仍然较差，凸显了开发更有效治疗策略的紧迫性。在这项研究中，我们发现FLT3抑制剂降低了抗癌蛋白p53的蛋白稳定性，从而导致耐药性。用蛋白酶体抑制剂阻断 p53 降解可恢复细胞内 p53 蛋白水平，并与 FLT3-ITD 抑制剂联合使用，在细胞、小鼠模型和患者中显示出针对 FLT3-ITD AML 的卓越治疗效果。这些数据表明，这种组合治疗方法可能代表了一种针对 FLT3-ITD AML 的有前景的策略。版权所有 © 2023 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。