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Cell Death & Disease
2023 Nov 10
SrimantaPatra,Amruta...
SIRT1 inhibits mitochondrial hyperfusion associated mito-bulb formation to sensitize oral cancer cells for apoptosis in a mtROS-dependent signalling pathway.
Cell Death & Disease
SIRT1（NAD 依赖性蛋白脱乙酰酶 Sirtuin-1）是一种 III 类组蛋白脱乙酰酶，作为肿瘤抑制基因，在口腔癌细胞中表达下调。非凋亡剂量的顺铂 (CDDP) 下调 SIRT1 表达，提示耐药机制。 SIRT1 下调协调对 DNM1L 介导的线粒体裂变的抑制，随后导致过度融合的线粒体网络的形成。过度融合的线粒体网络通过稳定线粒体内膜嵴（形成模仿线粒体球状结构的线粒体核簇）并减少线粒体超氧化物的产生来抑制细胞凋亡，从而保留细胞色素 C (CYCS) 的释放。 SIRT1 的过度表达通过启动 DNM1L 调节的线粒体裂变来逆转线粒体过度融合。在过表达的细胞中，抑制线粒体过度融合和类核簇（mito-bulbs）可促进 CYCS 的细胞质释放，同时增强线粒体超氧化物的生成，从而随后诱导细胞凋亡。此外，用没食子酸（GA）（一种生物活性 SIRT1 激活剂）进行低剂量引发，可通过抑制线粒体过度融合来消除 CDDP 介导的细胞凋亡抑制。在这种情况下，SIRT1 敲低会阻碍 GA 引发的口腔癌细胞的凋亡激活。同样，SIRT1 在 CDDP 耐药性口腔癌来源的多倍体巨型癌细胞 (PGCC) 中过度表达，使细胞对细胞凋亡重新敏感。有趣的是，与 CDDP 协同治疗，GA 通过抑制线粒体过度融合来诱导 PGCC 凋亡。© 2023。作者。
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Cell Death & Disease
2023 Nov 10
HongdianZhang,Youmin...
USP4 promotes the proliferation, migration, and invasion of esophageal squamous cell carcinoma by targeting TAK1.
Cell Death & Disease
泛素特异性蛋白酶 4 (USP4) 是一种与多种人类癌症相关的潜在癌基因。然而，USP4 在食管鳞状细胞癌 (ESCC) 进展中的生物学作用和精确机制尚不清楚。在这里，发现 USP4 表达在 ESCC 肿瘤组织和细胞中显着上调。功能丧失和获得检测表明，USP4 沉默抑制 ESCC 细胞增殖、迁移和侵袭，而 USP4 过表达则促进这些行为。一致地，USP4沉默抑制体内ESCC裸鼠模型中的肿瘤生长和转移。作为USP4的靶分子，转化生长因子-β激活激酶1（TAK1）在食管鳞癌中也表现出高表达。此外，我们观察到 USP4 与 TAK1 特异性相互作用，并通过 ESCC 细胞中的去泛素化稳定 TAK1 蛋白水平。重要的是，USP4 通过 MEK/ERK 信号通路促进 ESCC 增殖、迁移和侵袭，并且可以被 U0126 抑制。中性红 (NR) 是 USP4 的抑制剂，可以在体外和体内抑制食管鳞癌的进展。总体而言，这项研究表明，USP4/TAK1 通过调节增殖、迁移和侵袭在 ESCC 进展中发挥着至关重要的作用，USP4 可能是 ESCC 的潜在治疗靶点。© 2023。作者。
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Cell Death & Disease
2023 Nov 11
ZhipengLi,HuaxinZhou...
MELK promotes HCC carcinogenesis through modulating cuproptosis-related gene DLAT-mediated mitochondrial function.
Cell Death & Disease
铜超载引起的铜中毒是由一种新的调节机制介导的，该机制不同于以前记录的调节细胞死亡的机制。依赖线粒体呼吸的细胞对诱导铜凋亡的铜离子载体艾司氯醇的敏感性增加。母体胚胎亮氨酸拉链激酶（MELK）通过PI3K/mTOR通路促进肿瘤发生和进展，部分通过靶向丙酮酸脱氢酶复合物（PDHc）并重编程线粒体的形态和功能来发挥作用。然而，MELK 在铜凋亡中的作用仍不清楚。在这里，我们验证了 MELK 表达升高增强了 PI3K/mTOR 信号传导的活性，随后促进二氢硫辛酰胺 S-乙酰转移酶 (DLAT) 表达并稳定线粒体功能。这种调节作用有助于改善线粒体呼吸，消除细胞内过多的活性氧（ROS），减少细胞内氧化应激/损伤以及线粒体诱导细胞命运改变的可能性，最终促进HCC的进展。同时，艾司洛醇减少了线粒体外膜转位酶 20 (TOM 20) 的表达并增加了 DLAT 寡聚物。而且，Esclomol消除了MELK对HCC的上述变化。总之，MELK通过激活PI3K/mTOR通路，提高铜凋亡相关特征（CRS）基因DLAT的水平（特别是DLAT单体的比例），从而促进艾司洛莫耐药，改变线粒体功能，最终促进HCC进展。 © 2023。作者。
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Cell Death & Disease
2023 Nov 10
KalaivaniMadhavaramK...
Anti-microbial and anti-cancer efficacy of acetone extract of Rosa chinensis against resistant strain and lung cancer cell line.
Cell Death & Disease
筛选草药植物的各种治疗特性是时候了，因为它显示出有希望的活性。该植物药理活性的科学证据加强了植物的传统应用。采购玫瑰花（Rosa chinensis）并将其磨成粗粉。从玫瑰花中分离DNA，并通过rbcL-BF和rbcL-724R引物进行分子鉴定。使用纸片和琼脂扩散方法评估抗菌活性，并使用 MTT 测定在肺癌细胞系中检查玫瑰花提取物 (RE) 的抗癌作用。使用吖啶橙/溴化乙锭染色和赫斯特染色定性测量 RE 诱导的细胞死亡机制。使用 GC-MS-5975C 进行 GC-MS 分析。RE 对各种 ATCC 培养物显示出有效的抗菌活性。玫瑰提取物强烈抑制 ESBL 抗性生物体的生长，同时抑制 ESBL 抗性生物体中生物膜的形成。该提取物导致肺癌细胞凋亡和坏死。 GC-MS 分析表明存在多种生物活性化合物，如克林霉素、植醇、辛酸和豆甾醇，这可能是该植物具有治疗特性的原因。这项研究显示了对临床分离菌株的抗菌和生物膜抑制活性。肺炎克雷伯菌。该研究显示了 A549 癌细胞系的细胞毒性和凋亡活性。因此，该植物可以作为对抗耐药菌株的有效抗菌药物。© 2023。作者。
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Cell Death & Disease
2023 Nov 10
YuYang,YaLi,Zhendong...
Impact of low serum iron on treatment outcome of PD-1 inhibitors in advanced gastric cancer.
Cell Death & Disease
本研究的目的是探讨程序性细胞死亡蛋白-1 (PD-1) 抑制剂治疗的晚期胃癌 (GC) 患者血清铁水平的影响。我们回顾性分析了接受 PD-1 治疗的 149 名 GC 患者我们中心的抑制剂。分析临床病理特征、实验室数据和临床结果。多变量分析显示东部肿瘤合作组体能状态（ECOG PS）、组织学亚型和基线血清铁水平是总生存期（OS）的独立预后因素，而ECOG PS、多个转移部位和基线血清铁水平是无进展生存期（PFS）的独立预后因素。与血清铁水平 (NSI) 正常的患者相比，基线血清铁水平 (LSI) 较低的患者的中位 OS 和 PFS 显着缩短（中位 OS：7 个月与 14 个月，p = 0.001；中位 PFS：3 与 5月，p = 0.005）。基线 LSI 患者在 PD-1 抑制剂启动后 2 个月 (M2) 的疾病控制率 (DCR) 为 58.3%，而 NSI 患者的疾病控制率为 81.1% (p = 0.005)。基线 LSI 患者 4 个月时的 DCR 为 43.8%，而 NSI 患者为 64.2% (p = 0.017)。LSI 与接受 PD-1 抑制剂治疗的 GC 患者较差的 OS、PFS 和 DCR 相关，并且可能成为预测 PD-1 抑制剂功效的快速有效的生物标志物。© 2023。作者。
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TROPICAL MEDICINE & INTERNATIONAL HEALTH
2023 Nov 03
JingjingDeng,Baogeng...
Discovery of benzamide-based PI3K/HDAC dual inhibitors with marked pro-apoptosis activity in lymphoma cells.
TROPICAL MEDICINE & INTERNATIONAL HEALTH
使用单个分子同时抑制 PI3K 和组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 活性似乎是一种有前途的癌症治疗方法。目前的PI3K/HDAC双重抑制剂普遍采用异羟肟酸部分作为锌结合基团，缺乏HDAC异构体选择性，且具有潜在的基因毒性。本研究合理设计并合成了一系列新型的基于苯甲酰胺的PI3K/HDAC双重抑制剂。代表性化合物 PH14 对 PI3Kα 和 HDAC3 显示出有效的抑制活性，IC50 值分别为 20.3 nM 和 24.5 nM。 Western blot 研究中 AKT 磷酸化的阻断和乙酰化组蛋白 H3 水平的增加进一步支持了这一点。同时靶向 PI3Kα 和 HDAC 的优势不仅体现在显着的抗增殖活性，还体现在其促进 Jeko-1 细胞凋亡的能力。此外，PH14对CYP450酶和hERG有较弱的抑制作用。在药代动力学研究中，给予 1 mg/kg 的 PH14 给予 1 mg/kg 的 PH14 导致 t1/2 为 10 h，AUC (0-∞) 为 2772 h ng/mL。我们的研究可能为进一步开发新型 HDAC/PI3K 双重抑制剂提供思路。版权所有 © 2023 Elsevier Masson SAS。版权所有。
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TRENDS IN MOLECULAR MEDICINE
2023 Nov 08
InaYoon,UijooKim,Jae...
Disease association and therapeutic routes of aminoacyl-tRNA synthetases.
TRENDS IN MOLECULAR MEDICINE
氨酰基-tRNA 合成酶 (ARS) 是催化氨基酸与 tRNA 连接进行翻译的酶。除了其在翻译中的传统作用之外，ARS 还在各种生物过程中获得了调节功能（表观翻译功能）。由于其双重活性，ARS 的异常表达、分泌和突变与人类疾病有关，包括癌症、自身免疫性疾病和神经系统疾病。越来越多的新发现的 ARS 活性和疾病关联激发了人们对新药开发的兴趣，这些新药开发针对 ARS 与疾病相关的催化和非催化活性，以及利用 ARS 作为生物治疗的来源。这篇综述推测了 ARS 的翻译和表观翻译活性如何相互关联，并描述了它们的活动如何与疾病和药物发现联系起来。版权所有 © 2023。由 Elsevier Ltd 出版。
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TRENDS IN IMMUNOLOGY
2023 Nov 08
FrancescoSiracusa,Jo...
Diet and immune response: how today's plate shapes tomorrow's health.
TRENDS IN IMMUNOLOGY
营养正在成为一种有前景的治疗工具，可调节健康和疾病中的免疫系统。我们认为饮食干预的时机可能是决定其成功的因素。在这种背景下，我们探索了最近的研究，该研究将饮食干预的早期阶段确定为调节免疫力和优化癌症治疗的关键时间窗口。此外，我们强调干预的时机如何产生不同的结果。数据表明，短期内营养物质的可用性和吸收可以显着影响哺乳动物的免疫甚至非免疫景观。这反过来又会导致粘膜和全身免疫的变化，可能加剧或减轻炎症，并可能影响肿瘤细胞及其对癌症治疗的反应。版权所有 © 2023 Elsevier Ltd. 保留所有权利。
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TRENDS IN IMMUNOLOGY
2023 Nov 08
NicolasCamviel,Leila...
Uniting innate and adaptive immunity in glioblastoma; an α-CTLA-4 quest.
TRENDS IN IMMUNOLOGY
迄今为止，免疫疗法对胶质母细胞瘤患者的治疗结果令人失望。 Chen 等人最近发表在《Immunity》上的研究表明了 αCTLA-4 抗体 (Ab) 的治疗潜力，特别是在小鼠间质样胶质母细胞瘤中。 αCTLA-4 Ab 的功效依赖于 CD4 Th1 T 细胞和小胶质细胞之间的独特合作，从而释放出有效的抗肿瘤反应。版权所有 © 2023 Elsevier Ltd。保留所有权利。
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TRENDS IN BIOCHEMICAL SCIENCES
2023 Nov 08
PriyaRBanerjee,AlexS...
Dissecting the biophysics and biology of intrinsically disordered proteins.
TRENDS IN BIOCHEMICAL SCIENCES
人类蛋白质内的内在无序区域 (IDR) 在细胞信息处理中发挥着关键作用，包括信号传导、转录、应激反应、DNA 修复、基因组组织和 RNA 处理。在这里，我们总结了该领域当前的挑战，并提出了解决生理学和疾病过程中这些挑战的前沿方法，重点是癌症。版权所有 © 2023 Elsevier Ltd. 保留所有权利。
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