癌症作为全球主要死亡原因，其治疗的进步促进了各个相关领域的多项研究活动。在过去的几十年中，使用数学模型框架开发具有最佳药物剂量的有效治疗方案受到了广泛的研究关注。然而，大多数癌症化疗的控制技术主要是基于模型的方法。现有的基于强化学习（RL）的无模型技术通常会离散问题状态和变量，除了要求严格的专家监督之外，无法准确地对现实世界的条件进行建模。最近的深度强化学习（DRL）方法能够在其原始连续空间中对问题进行建模，但很少应用于癌症化疗。在本文中，我们提出了一种有效且稳健的基于 DRL 的无模型方法，用于解决封闭问题-癌症化疗药物剂量的循环控制。非线性药理学癌症模型用于模拟患者并捕获癌症动态。与之前的工作相比，状态变量和控制动作在其原始的无限空间中建模，以避免专家引导的离散化并提供更现实的解决方案。 DRL 网络经过训练，可以根据监测到的患者状态自动调整药物剂量。该方法提供了一种自适应控制技术来响应不同类别患者的特殊条件和诊断测量。所提出的基于 DRL 的控制器的性能通过不同模拟患者的数值分析进行评估。与使用离散状态和动作空间的最先进的基于强化学习的方法相比，显示了该方法在癌症化疗治疗过程和持续时间方面的优越性。在大多数研究案例中，所提出的模型减少了用药时间和给药总量，同时提高了肿瘤细胞的减少率。版权所有 © 2023 Elsevier B.V. 保留所有权利。

TYK2 是一种非受体酪氨酸激酶，是 Janus 激酶 (JAK) 的成员，在包括癌症在内的多种疾病中发挥着核心作用。 JAK 的催化结构域 (KD) 高度保守，但分离的 TYK2-KD 表现出独特的特异性。在之前的工作中，使用催化受损的 TYK2-KD 变体（P1104A）的分子动力学（MD）模拟，我们发现其 JAK 特征插入物（αFG）的这种氨基酸变化在动力学水平上起作用。鉴于结构动力学是蛋白激酶变构激活的关键，在这项研究中，我们应用了长期 MD 模拟，并研究了在 5'-三磷酸腺苷和一个代表动态的镁离子存在下的活性 TYK2-KD 形式。在其他蛋白激酶中也是催化循环的关键步骤。 MD 轨迹的群体分析首次揭示了 TYK2-KD 激活过程中的动态概况和动态驱动的变构通讯，并揭示了 αFG 和氨基酸 P1104、P1105 和 I1112 尤其具有关键作用。作用并与动态耦合的氨基酸通讯网络协同作用，为 TYK2 活性的变构调节提供 KD 内信号传导。证实了我们的发现，大多数已识别的氨基酸与 Tyk2 基因的癌症相关错义/剪接位点突变有关。我们认为催化循环这一步的构象动力学由 αFG 协调，是 TYK2 独特底物识别的基础，并解释了其独特的特异性。总而言之，这项工作增加了对 TYK2 激活的深入了解，并且对于合理设计变构 TYK2 特异性抑制剂可能有价值。© 2023 作者。蛋白质：结构、功能和生物信息学，由 Wiley periodicals LLC 出版。

人类 T 细胞白血病病毒 1 型 (HTLV-1) 在人类中建立慢性感染，并诱发称为成人 T 细胞白血病淋巴瘤 (ATL) 的 T 细胞恶性肿瘤和多种炎症性疾病，例如 HTLV-1 相关的脊髓病/热带病痉挛性截瘫（HAM/TSP）。持续性HTLV-1感染是在宿主免疫压力下建立的，因此针对HTLV-1的免疫反应被认为反映了其引起的疾病的状态。事实上，众所周知，与 HAM/TSP 患者相比，ATL 患者针对病毒抗原的细胞免疫受到抑制。在这项研究中，我们表明，分析对几种 HTLV-1 抗原（例如 Gag、Env 和 Tax）的体液免疫并测量前病毒载量是对疾病状态进行分类和预测疾病发展的有用工具。通过靶向测序，我们发现该分析方法预测的几位具有发生 ATL 高风险的携带者确实携带 ATL 驱动突变。这些携带者中HTLV-1感染细胞的克隆性仍然是多克隆的；它与白血病发生的早期阶段一致。此外，这项研究揭示了抗Gag蛋白对预测HTLV-1携带者高危人群的重要性。与这一发现一致的是，接受造血干细胞移植并达到缓解状态的患者中抗Gag细胞毒性T淋巴细胞（CTL）增加，表明抗Gag CTL对疾病控制的重要性。我们的研究结果表明，我们结合抗 HTLV-1 抗体和前病毒载量的策略可能有助于预测 HTLV-1 相关疾病的发展。© 2023 作者。约翰·威利出版的《癌症科学》

甲状腺恶性肿瘤是发达国家最常见的癌症类型之一。目前，细针抽吸细胞学（FNAC）是甲状腺结节最实用的筛查方法。然而，细胞学不确定的样本约占病例的 15%-30%。这些包括被分类为意义未明的异型性 (AUS)、滤泡性肿瘤 (FN) 和可疑恶性肿瘤 (SFM) 的病例。不确定的病例可以送去进行分子检测，以进行更明确的分类，以帮助指导管理并防止良性甲状腺结节的过度治疗。我们对不确定的甲状腺 FNAC 的分子检测进行了回顾性审查，并审查了切除标本中的后续组织学诊断，以评估分子检测如何支持诊断及其对我们机构患者临床管理的影响。对所有甲状腺 FNAC 进行了回顾性图表审查6年期间的标本、相应的分子检测和随后的手术切除标本。在我们的研究期间，我们医院系统总共进行了10,253例甲状腺FNAC，其中10%（n = 1102/10,253）的FNAC结果不确定。 16% (n = 178/1102) 的不确定细胞学病例进行了分子检测。在送去分子检测的病例中，39% (n = 69/178) 被鉴定出基因改变。大多数送去进行分子检测的细胞学不确定病例是滤泡型病变，其相应的切除标本显示大多为低级别滤泡源性肿瘤（即滤泡性腺瘤、具有乳头状核特征的非侵袭性滤泡性甲状腺肿瘤以及滤泡性甲状腺癌的滤泡变异型）。甲状腺乳头状癌）。在已确定基因改变的病例中，75% (n = 52/69) 接受了手术治疗。在未发现基因改变的病例中，只有 18% (n = 20/109) 接受了手术治疗。对细胞学不确定的甲状腺结节进行分子检测有助于为仅凭诊断难以诊断的病变患者提供更准确的恶性肿瘤风险评估关于 FNAC 形态。在切除的甲状腺病变中发现的基因改变类型与之前文献中描述的一致。此外，我们发现，在进行辅助分子检测的甲状腺 FNAC 不确定的患者中，超过一半没有接受手术切除。这一发现强调了在患者中增加分子检测的价值，特别是在试图减少不必要的手术干预时。© 2023 作者。诊断细胞病理学由 Wiley periodicals LLC 出版。

尽管免疫检查点阻断剂（ICB）的疗效很有前景，但肿瘤耐药性和免疫相关的不良事件阻碍了它们在癌症治疗中的成功。为了应对这些挑战，肿瘤内免疫疗法已成为一种潜在的解决方案，旨在通过减少全身暴露来减轻副作用，同时通过提高局部生物利用度来提高有效性。然而，全面了解 ICB 在瘤内给药后的局部和全身分布，以及它们对远处肿瘤的影响，对于优化其治疗潜力仍然至关重要。细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）并评估其在注射和非注射肿瘤中的相应功效，我们进行了免疫PET成像研究。CT26和MC38同源结直肠肿瘤细胞被皮下植入Balb的两侧分别为/c和C57Bl/6小鼠。瘤内或静脉内施用用锆-89([89Zr]9H10)标记的仓鼠抗小鼠CTLA-4抗体(9H10)。通过免疫PET成像监测抗体的全身分布（n=12只CT26 Balb/c小鼠，n=10只MC38 C57Bl/6小鼠）。肿瘤对注射剂量（1-10mg/kg）的反应与[89Zr]9H10的特异性摄取相关（n=24）。通过免疫荧光和流式细胞术评估对肿瘤微环境的影响。瘤内给药后1小时，一半剂量被清除到血液中。尽管如此，注射后 7 天，6-8% 的剂量仍保留在瘤内注射的肿瘤中。长期暴露于 ICB 的 CT26 肿瘤表现出完全缓解。注射后 7 天，对侧未注射的 ICB 肿瘤摄取量与静脉注射时的摄取量相当（分别为 7.5±1.7%ID.cm-3 和 7.6±2.1%ID.cm-3）。 CT26模型中的剂量相同。这一观察结果在 MC38 模型中得到了证实。在瘤内和静脉注射治疗组中观察到一致的瘤内药效学效果，治疗后 CT26 肿瘤内 CD8 T 细胞显着增加就证明了这一点。ImmunoPET 衍生的药代动力学支持瘤内注射 ICB，以减少全身暴露，同时与静脉注射相比保持疗效。肿瘤内 ICB 导致局部药物暴露较高，同时在非注射肿瘤中保持显着的治疗暴露。这种免疫PET方法适用于临床实践，以支持循证药物开发。©作者（或其雇主）2023。CC BY-NC允许重复使用。不得商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

上皮性卵巢癌 (EOC) 中 T 细胞和抑制性骨髓细胞的存在分别与良好和不良的临床结果相关。这表明 EOC 可能对自体肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 的过继细胞疗法敏感，前提是骨髓源性抑制细胞和 M2 巨噬细胞的免疫抑制减少。铂类化疗可以缓解这种免疫抑制，可能为基于 T 细胞的免疫治疗创造机会之窗。我们针对在铂类化疗期间接受 TIL 的复发性铂敏感 EOC 患者启动了一项 I/II 期试验 (NCT04072263)。在第二次、第三次和第四次化疗疗程后两周施用 TIL。患者分为两组，分别接受或不使用干扰素-α (IFNa) 作为预处理和 TIL 支持方案。主要终点是根据CTCAE V.4.03标准评估可行性和安全性，次要终点是评估该治疗的临床反应和免疫调节作用。共纳入16名患者。 TIL 可以成功扩展到所有患者。化疗期间不使用 IFNa 的 TIL 治疗 (n=13) 是安全的，但与 IFNa 联合使用会增加化疗引起的毒性，三分之二的患者会出现血小板减少症，这是剂量限制性毒性。 14 名患者完成了完整 TIL 周期的治疗，并进一步评估了临床和免疫反应。铂类化疗导致循环骨髓细胞数量和血浆 IL-6 水平降低，证实了其免疫抑制缓解作用。记录了 3 例完全缓解 (CR)、9 例部分缓解和 2 例疾病稳定，客观缓解率为 86%（实体瘤疗效评估标准 V.1.1）。有趣的是，两名患者的无进展生存期超过了之前的无铂治疗间隔，其中一名患者的 CR 持续时间非常长，同时免疫抑制持续缓解。TIL 疗法可以安全地与铂类化疗联合使用，但不与 IFNa 联合使用。化疗介导的免疫抑制减少和两名患者无铂间隔的增加值得进一步探索铂类化疗期间适当定时的 TIL 输注，可能进一步受益于 IL-2 支持，作为 EOC 患者的一种新的治疗选择.© 作者（或其雇主）2023。根据 CC BY-NC 允许重复使用。不得商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

胰腺癌（PC）通常在相对晚期诊断，预后较差，是全世界癌症相关死亡的主要原因。越来越多的证据表明，环状RNA（circRNA）在多种肿瘤中异常表达，并影响肿瘤的发生和进展。在本文中，我们研究了 circRNA 在调节 PC 进展中的作用。此外，富含外泌体的circRNA可以在PC细胞之间转移以调节恶性肿瘤。涉及一般 circRNA 和具体 PC 的调控机制的表征将有助于更早检测和治疗策略的潜在开发。版权所有 © 2023 Elsevier B.V. 保留所有权利。

目前，肝细胞癌（HCC）与预后不良有关。此外，治疗 HCC 的策略有限。白头翁汤（PD）是一种传统中药配方，已用于治疗炎症性肠病和多种癌症。因此，我们通过网络药理学和体外实验探索PD在HCC治疗中的作用机制。在在线数据库中搜索与HCC发展相关的基因数据、活性成分和潜在靶基因。随后，利用蛋白质-蛋白质相互作用和网络构建以及京都基因和基因组百科全书（KEGG）进行生物信息学分析，筛选PD的潜在抗癌成分和治疗靶点。最后，通过体外实验进一步验证了PD对HCC的作用。网络药理学分析显示，65个化合物和180个可能的靶基因与PD对HCC的作用相关。其中包括 PI3K、AKT、NF-κB、FOS 和 NFKBIA。 KEGG分析表明PD主要通过PI3K-AKT、IL-17和TNF信号通路发挥对HCC的作用。细胞活力和细胞周期实验表明，PD能够显着抑制癌细胞增殖，并通过诱导细胞凋亡来杀死HCC细胞。此外，蛋白质印迹证实细胞凋亡主要通过PI3K-AKT、IL-17和TNF信号通路介导。据我们所知，这是第一个阐明PD治疗中分子机制和潜在靶点的研究使用网络药理学研究 HCC。© 2023。作者。

SOCS3作为抑癌基因，通过负反馈调节JAK/STAT信号通路来抑制肿瘤细胞的生长。本研究旨在探讨DNMT介导的SOCS3甲基化在AML发生发展中的生物学功能和机制。收集70名AML患者和20名健康志愿者的骨髓样本。采用RT-qPCR、Western blot、MS-PCR检测各基因的表达及甲基化状态，CCK-8、流式细胞仪检测白血病细胞系生长及凋亡率。通过基因转染和基因敲除观察AML细胞系SOCS3基因表达和甲基化状态变化的影响。AML初始治疗组SOCS3甲基化率显着高于缓解组和正常对照组（60 % 与 0%、0%）。 SOCS3甲基化组中SOCS3的表达量显着低于非甲基化组和对照组,而DNMT1、DNMT3a、p-JAK2、p-STAT3、p-STAT5的表达量显着高于非甲基化组和对照组。非甲基化组和对照组。去甲基化处理、SOCS3转染和DNMT3a敲低可上调SOCS3的表达，从而减少白血病细胞系的增殖并增加其凋亡。DNMTs介导的SOCS3甲基化促进AML的发生和发展，可作为潜在的生物标志物用于 AML 的诊断和疗效评估。© 2023 John Wiley

通过宫颈细胞学对子宫内膜癌进行特异性诊断很困难，几乎没有报道有用的细胞形态学线索。本研究回顾了一组宫颈细胞学检查，以调查非典型腺细胞 (AGC) 中角化的存在，这是一种未描述的细胞形态学线索，可用于在宫颈细胞学检查中识别子宫内膜样子宫内膜样癌。回顾了组织学诊断为子宫内膜样子宫内膜样癌的患者的宫颈细胞学切片与 AGC 相关的角化的存在。对相应的组织学切片进行肿瘤分级和鳞状细胞分化程度的检查。共回收41例患者的42例宫颈细胞学标本，其中7例（16.7%）可见AGC相关角化，35例（83.3%）未见角化。组织学分级的比较并未证明与细胞学上角化的存在相关（p = 0.565）。 37 例有相应的组织学切片。细胞学和组织学角化具有统计学相关性（p = 0.002）。在 5 个病例的组织学切片上观察到 Frank 角化，其中 4 个还显示细胞学角化。鳞状分化面积，包括鳞状桑葚形成，与细胞学制备中的角化不相关（p = 0.185）。在子宫内膜样子宫内膜癌中观察到组织学和细胞学角化。这在宫颈细胞学中反映为 AGC 簇内或与 AGC 簇相关的亲橙、刚性和无细胞碎片的存在。当与 AGC 一起鉴定时，角化应被视为提示子宫内膜起源的子宫内膜样癌的细胞学线索。© 2023 作者。细胞病理学由约翰·威利出版