α发射体镭223 (223Ra)目前在核医学中用于姑息治疗去势抵抗性前列腺癌的骨转移。该应用源于其有利的腐烂特性以及当作为简单的氯化物盐注射时其在高骨转换区域中积累的内在能力。 [223Ra]RaCl2 作为注册药物 (Xofigo®) 的商业可用性是另一项额外资产。将 223Ra 的用途扩展到非骨癌的靶向 α 疗法的前景引起了人们的极大兴趣。人们已经探索了不同的方法，例如使用双功能螯合剂和纳米颗粒，将 223Ra 掺入适当的载体中，以精确靶向肿瘤部位。然而，寻找合适的支架仍然是一个持续的挑战，阻碍了基于 223Ra 的放射性药物的扩散。这篇综述全面概述了镭放射性同位素目前在核医学中的作用，特别关注 223Ra。它还严格审查了迄今为止为开发能够将 223Ra 纳入癌症靶向药物的构建体所做的努力。特别强调化学方面，旨在为双功能螯合剂方法提供分子支架。© 2023。作者。

类风湿关节炎 (RA) 患者对传统合成缓解病情抗风湿药物 (csDMARD) 反应不足，因此临床指南对治疗选择几乎没有提供指导。分子特征反应分类器 (MSRC) 经验证可预测肿瘤坏死因子抑制剂 (TNFi) 的反应不足。评估了 MSRC 结果对生物制剂和靶向合成缓解病情抗风湿药物 (b/tsDMARD) 选择的决策影响。这是对 AIMS 的分析，AIMS 是使用 MSRC 测试的 RA 患者的纵向前瞻性数据库。本研究通过调查医生评估了 MSRC 测试后 b/tsDMARD 类别的选择、b/tsDMARD 处方与 MSRC 结果一致的比例，以及医生利用 MSRC 结果进行决策的百分比。在 1018 名参与者中，70.7%（720/ 1018) 在收到 MSRC 结果后选择了治疗。在这个获悉 MSRC 的队列中，75.6% (544/720) 的患者接受了与 MSRC 结果一致的 b/tsDMARD，84.6% (609/720) 的提供者报告使用 MSRC 结果来指导治疗选择。未将治疗选择与总队列中的 MSRC 结果保持一致的最常见原因（8.2%，59/720）是健康保险覆盖问题。这项研究表明，风湿病学家报告使用 MSRC 测试来指导患有以下疾病的患者选择 b/tsDMARD RA。根据医生的自我报告，在大多数情况下，MSRC 测试结果似乎会影响临床决策。更广泛地采用 MSRC 等精准医疗工具可以支持风湿病学家和患者共同努力，以实现 RA 的最佳结果。© 2023。作者。

根据国际癌症研究机构科学家发布并提交给世界卫生组织的一篇论文，2020年全球将新增905,700例肝癌病例，预计直接导致830,200人死亡。尽管非感染性原因导致的 HCC 患病率不断上升，但乙型肝炎病毒 (HBV)、丙型肝炎病毒 (HCV) 和丁型肝炎病毒 (HDV) 在肝细胞癌 (HCC) 的发病机制中都发挥着关键作用。肝硬化和肝癌是乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染造成的毁灭性后果，这些病毒在世界范围内广泛传播。这些感染死亡率很高，每年导致约 130 万人死亡，是全球 HCC 的主要原因。除了由于病毒基因整合引起插入突变外，表观遗传改变和诱导慢性免疫功能障碍都是这些病毒将肝细胞转变为癌性细胞的方法。在扩大我们对疾病的认识的同时，识别这些途径也为新的诊断和治疗方法提供了可能性。核因子红细胞 2 相关因子 2 (NRF2) 激活作为氧化应激 (OS)、炎症和代谢异常的治疗选择越来越受欢迎。大量研究表明，Nrf2 表达升高与 HCC 相关，这为 Nrf2 是 HCC 的关键因素提供了更多证据。这种异常的 Nrf2 信号传导驱动细胞增殖，启动血管生成和侵袭，并产生耐药性。因此，这个主调节因子可能是 HCC 有前景的治疗靶点。此外，Nrf2 的激活是一种常见的病毒效应，有助于病毒感染的发病机制、发展和慢性化。然而，某些病毒会抑制Nrf2活性，这有助于病毒维持细胞稳态。在本文中，我们讨论了 Nrf2 失调对病毒生命周期以及与 HBV 和 HCV 相关的发病机制的影响。我们总结了这些病毒解除 Nrf2 调控的机制。此外，我们还描述了 Nrf2 在肝癌、肝癌干细胞 (LCSC) 以及 HBV 和 HCV 引起的肝癌中调节的分子机制。视频摘要。© 2023。作者。

多形性胶质母细胞瘤（GBM）是最致命的脑肿瘤，有效的治疗方案仍然难以捉摸。目前的最大切除随后化疗的治疗程序已被证明严重不足以防止疾病进展和死亡。尽管尽了最大努力，诊断后的最长生存期仅为 1.5 年。因此，寻找有效的治疗方法来预防GBM的发病和复发存在巨大的未满足的临床需求。信号通路的小分子抑制剂是预防各种类型肿瘤的一个有吸引力的选择。然而，目前还没有有效的小分子抑制剂在临床试验中成功对抗 GBM。 GBM 的发病机制涉及多种信号传导途径的改变，以及一系列信号分子、转录因子 (TF) 和表观遗传修饰因子。 JAK-STAT 通路改变是 GBM 发病机制和复发的重要因素。许多 JAK 或 STAT TF 的小分子抑制剂，特别是 JAK2 和 STAT3，已被评估其在 GBM 中的抗肿瘤活性。然而，迄今为止尚未取得明确的成功。在此，通过使用两种JAK3小分子抑制剂，我们发现它们在抑制GBM细胞增殖和神经球形成、下调其干性特征以及诱导分化为神经元起源细胞方面非常有效。无论是在含血清的分化培养基中还是在含有 EGF 和 FGF 的增殖培养基中，使用这些药物进行单次治疗在限制 GBM 细胞生长方面都非常有效，这表明这些 JAK 抑制剂在 GBM 治疗中具有潜在的治疗应用。

DNA甲基化是一种表观遗传机制，可调节基因表达而不改变健康和疾病中的基因序列。 DNA 甲基转移酶 (DNMT) 是负责 DNA 甲基化的酶，其失调既是疾病的致病机制，也是治疗靶点。 DNMT 通过甲基化外显子和基因间 DNA 区域内的 CpG 岛来改变基因表达，这通常会减少基因转录。最初，人们发现 DNMT 基因突变和病理性 DNMT 蛋白表达会导致血液系统疾病，如骨髓增生性疾病和急性髓性白血病，但最近发现它们会促进心血管疾病，包括冠状动脉疾病和肺动脉高压。我们回顾了 DNMT 的调控和功能，重点关注 DNMT3A 的体细胞突变，这是不确定潜能克隆造血 (CHIP) 的常见原因，也可能与肺动脉高压 (PAH) 的发生有关。造血细胞和心血管组织中 DNMT3A 和其他 CHIP 基因的体细胞突变的积累会产生一种炎症环境，即使在没有血液疾病的情况下也会促进心肺疾病。这篇综述总结了目前对 DNMT 在维持和从头甲基化中的作用的理解，这些甲基化有助于心血管疾病（包括 PAH）的发病机制。

丙型肝炎病毒 (HCV) 通过表观遗传学改变基因表达，以对其生命周期有利的方式重新排列细胞微环境。 HCV引起的宿主表观遗传变化导致代谢功能障碍和恶变。赖氨酸特异性去甲基酶 1 (LSD1) 是 HCV 传播所必需的关键细胞功能的表观遗传控制器。我们利用基因工程和药物抑制来改变内源性 LSD1 水平，研究了 LSD1 在 HCV 感染建立中的假定作用。我们首次证明，HCV 复制在 LSD1 过表达细胞中受到抑制，而特定的 HCV 蛋白则差异性地微调内源性 LSD1 表达水平。对全长 HCV 基因组和 LSD1 过表达中的亚基因组复制子进行电穿孔增强了翻译并部分恢复了 HCV 复制，表明 HCV 在感染的早期阶段可能受到 LSD1 的抑制。相反，抑制LSD1，然后在体外感染HCV，会增加病毒复制。 LSD1 被证明参与了一种有趣的抗病毒机制，它通过去甲基化激活内溶酶体干扰素诱导的跨膜蛋白 3 (IFITM3)，导致内吞的 HCV 病毒体降解。我们的研究提出，在整个慢性 HCV 感染过程中，HCV 介导的 LSD1 在无数病毒生命周期中的振荡可能会促进与 HCV 诱导的肝癌发生相关的表观遗传变化。

非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者通常年龄较大或身体状况不佳，因此无法耐受标准的积极治疗方案。在我们的研究中，我们测试了 DNA 低甲基化剂地西他滨 (DAC) 与全反式视黄酸 (ATRA) 联合使用的功效，该药物已被证明几乎没有全身副作用。对 56 种 NSCLC 细胞系的广泛筛查发现，联合治疗后 77% 的细胞系细胞活力下降。转录组学、蛋白质组学、增殖和迁移分析表明，快速增殖和缓慢迁移的细胞系对药物组合更敏感。突变谱的比较发现致癌 KRAS 突变仅存在于敏感细胞中。此外，不同的细胞系对治疗表现出异质的基因表达反应，表明不同的作用机制。沉默 KRAS、RIG-I 或 RARB 可部分逆转 KRAS 突变 NCI-H460 细胞的敏感性。为了研究耐药性，我们生成了两个对 ATRA 和 DAC 具有耐药性的 NCI-H460 细胞群，它们比亲本敏感细胞迁移更快，增殖更慢，并显示出衰老迹象。总之，这个综合数据集揭示了 NSCLC 细胞对 DAC 和 ATRA 组合治疗的广泛敏感性，并表明迁移和增殖能力与 NSCLC 药物敏感性相关，因此可以作为 NSCLC 药物敏感性的决定因素。© 2023 作者。约翰·威利出版的《国际癌症杂志》

目的 阐明金菱子散治疗胆汁反流性胃炎（BRG）的化学成分和药理机制。通过口服该模型溶液建立大鼠BRG模型。口服金LZP，连续35 d。测定胃残留率以及血清中肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-6、胃泌素的水平，并收集胃组织进行组织病理学分析。我们使用超高效液相色谱结合 Q Exactive Focus 质谱来鉴定 JLZP 中的化学成分。然后，构建蛋白质-蛋白质相互作用和草药-化合物-靶标网络来筛选潜在的生物活性化合物和靶标。然后进行京都基因和基因组百科全书通路分析，以阐明 JLZP 介导的 BRG 治疗所涉及的通路。构建核心化合物-靶点-通路相互作用网络后，进行分子对接，研究核心生物活性化合物与两个候选靶点[RAC-α丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（AKT1）和磷脂酰肌醇4,5-二磷酸的结合自由能3-激酶催化亚基α亚型（PIK3CA）]。JLZP提取物显着促进胃排空，调节细胞因子（TNF-α和IL-6）的释放，改善胃泌素分泌和粘膜修复。 JLZP 中初步表征了 56 种化合物。此外，网络药理学和分子对接结果表明，生物碱和黄酮类化合物可能是金LZP治疗BRG的生物活性化合物。 JLZP 可能通过调节磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸 3-激酶蛋白激酶 B、缺氧诱导因子-1、丝裂原激活蛋白激酶、叉头盒 O、TNF 和 IL-17 信号通路来改善 BRG 进展期间的粘膜修复.我们阐明了金LZP治疗BRG的化学成分和药理机制，为临床应用提供依据。

祛风止痛胶囊（QFZTC）是一种传统中药配方，对类风湿性关节炎（RA）具有潜在的治疗功效。本研究旨在阐明 QFZTC 对 RA 的潜在作用和机制。 QFZTC 的活性化合物和靶标是从草药成分靶标 (HIT)、中药系统药理学数据库和分析平台 (TCMSP) 和中药综合数据库 (TCMID) 数据库中检索的。在 GeneCards 和 DisGeNET 数据库中搜索了 RA 相关目标。使用STRING数据库建立蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络。对 hub 目标进行基因本体论 (GO) 和京都基因和基因组百科全书 (KEGG) 富集分析。对中心靶标和活性化合物进行分子对接。采用高效液相色谱 (HPLC) 来表征 QFZTC 中的活性化合物。培养 RA 成纤维细胞样滑膜细胞 (RA-FLS)，并用含 QFZTC 的血清处理，其中检测到促炎细胞因子和中枢靶标。通过细胞计数试剂盒 8 (CCK-8) 测定法测定细胞活力。 QFZTC 针对 RA 总共鉴定了 360 种活性化合物和 445 个潜在靶点。蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 网络确定了五个中心靶点：白细胞介素 6 (IL6)、IL1B、VEGFA、JUN 和肿瘤坏死因子 (TNF)。 GO 和 KEGG 分析表明 MAPK 通路可能是 QFZTC 治疗 RA 的关键信号通路。分子对接表明木犀草素、山奈酚、杨梅素与TNF有良好的亲和力，并经HPLC鉴定。体外实验证实 QFZTC 抑制 RA 的细胞活力和炎症。这项研究揭示了 QFZTC 治疗 RA 的活性化合物和分子靶点。 QFZTC 是一种有前途的药物，通过抑制炎症反应来改善 RA。

即使采用手术切除和三联化疗治疗，胰腺癌（PC）的预后也极差。癌症免疫疗法最近已被批准用于通过基因组分析进行肿瘤不可知的治疗，包括在 PC 中。然而，它的疗效有限。除了肿瘤突变负荷低之外，PC免疫治疗的困难之一是其微环境中存在丰富的基质细胞。在基质细胞中，癌症相关成纤维细胞 (CAF) 在免疫治疗耐药性中发挥着重要作用，目前正在开发 CAF 靶向疗法，包括与免疫疗法联合的疗法。与此同时，微生物组和肿瘤源性外泌体 (TDE) 已被证明可以改变 PC 中远端受体细胞的行为。本文讨论了CAF、微生物组和TDE在PC肿瘤免疫中的作用。阐明CAF、微生物组和TDE参与PC肿瘤发生的机制将有助于开发新的免疫治疗策略和识别免疫治疗的伴随生物标志物。肿瘤微环境的空间单细胞分析将有助于识别 PC 免疫的生物标志物。此外，鉴于免疫机制的复杂性，人工智能模型将有利于预测免疫治疗的疗效。