对于大多数患者来说，转移性肾细胞癌（RCC）仍然是一种无法治愈的疾病，迫切需要新的治疗方法。然而，新疗法的临床前研究受到传统二维（2D）培养物的限制，传统二维（2D）培养物不能概括胶原细胞外基质（ECM）内肿瘤细胞的特性，而人类肿瘤异种移植物耗时、昂贵且缺乏适应性免疫细胞。我们报告了一种快速且经济的人体微生理系统（“RCC-on-a-chip”），用于研究 3D 胶原 ECM 中针对 RCC 球体的治疗方法。我们首先证明，与 2D 培养相比，在 3D 胶原 ECM 中培养 RCC 细胞系 A498 和 RCC4 能够更忠实地再现原发性 RCC 肿瘤的基因表达程序。接下来，我们使用硼替佐米作为细胞毒素来开发剂量依赖性肿瘤球体杀伤的自动定量。我们观察到，存活的 RCC 球体在 ECM 内表现出集体迁移，并证明我们的 3D 系统可用于识别抑制球体集体迁移而不诱导细胞死亡的化合物。最后，我们展示了 RCC-on-a-chip 作为一个平台来模拟肿瘤反应性 T 细胞进入 ECM 的运输，并观察到表达 ROR1 特异性嵌合抗原受体的工程化人 CD8 T 细胞对抗原特异性 A498 球体的杀伤作用。总之，3D 与 2D 环境之间的表型差异、基于成像的快速读出以及以定量严谨的方式仔细研究单个变量的影响的能力将鼓励采用 RCC 片上系统来测试广泛的一系列针对 RCC 的新兴疗法。版权所有 © 2023。由 Elsevier Inc. 出版。

他莫昔芬（TAM）耐药性仍然是晚期乳腺癌（BCa）治疗的主要障碍。除了竞争性抑制雌激素受体 (ER) 信号通路外，通过增加活性氧 (ROS) 来抑制线粒体功能对于增强 TAM 药效至关重要。在这里，我们发现 RelB 通过抑制 TAM 引起的铁死亡来促进 TAM 抵抗。 TAM 诱导的 ROS 水平促进 TAM 敏感细胞中的铁死亡，但在具有高 RelB 水平的 TAM 抗性细胞中，这种影响减轻。从机制上讲，RelB 通过转录上调谷胱甘肽过氧化物酶 4 (GPX4) 抑制铁死亡。因此，提高敏感细胞中的 RelB 和 GPX4 会增加 TAM 耐药性，相反，降低耐药细胞中的 RelB 和 GPX4 会降低 TAM 耐药性。此外，抑制 RelB 转录激活可通过增强体外和体内铁死亡来使 TAM 耐药细胞重新敏感。 TAM 抗性细胞中 GPX4 的失活通过增加铁死亡介导的细胞死亡而持续使 TAM 重新敏感。总之，这项研究发现，抑制铁死亡可通过 RelB 上调的 GPX4 促进 BCa 的 TAM 抗性。版权所有 © 2023 作者。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。

癌症仍然是一个严重的公共卫生问题，与这种疾病恶化相关的主要问题之一是某些肿瘤发生转移的能力。在这项工作中，我们合成了一系列新的源自丁子香酚和类似物的查耳酮和异恶唑作为分子杂合体，并针对不同的肿瘤细胞系评估了这些化合物。这种结构模式的设计考虑了已知的丁子香酚、查耳酮和异恶唑的细胞毒性潜力。值得注意的是，查耳酮 7、9、10 和 11 对两种癌细胞系表现出显着的活性 (4.2-14.5 µM)，超过了对照药物阿霉素的效力。查耳酮与盐酸羟胺的反应提供了相应的异恶唑，对这些癌细胞没有活性。二氢丁香酚查耳酮 7 显示出最有希望的结果，对 HepG2 (CC50: 4.2 µM) 和 TOV-21G (CC50: 7.2 µM) 具有更高的效力。考虑到 HepG2 细胞，查耳酮 7 的毒性也比多柔比星低三倍，选择性指数大于 11。包括克隆形成存活、细胞周期进展和细胞迁移测定在内的进一步研究证实了查耳酮 7 令人信服的抗肿瘤潜力，因为它长期减少DNA 碎片导致细胞存活，诱导细胞死亡并抑制 HepG2 细胞迁移。此外，涉及对接和分子动力学的计算机研究揭示了查耳酮 7 与金属蛋白酶（特别是 MMP-9）一致的结合模式，揭示了其与抗迁移作用相关的潜在作用机制。这些重要的发现表明化合物 7 是癌症治疗领域未来研究的有希望的候选者。版权所有 © 2023 Elsevier Ltd. 保留所有权利。

免疫检查点抑制剂（ICI）是恢复抗肿瘤免疫力的癌症疗法；然而，只有一小部分患者仅通过 ICI 完全治愈。多种方法与其他方式相结合已被用来提高 ICI 治疗的疗效。在传统的癌症治疗中，放疗或基于 DNA 损伤的化疗是 ICI 的一个有前途的候选者，因为 DNA 损伤信号可能会刺激免疫活动，将肿瘤的免疫环境转变为热肿瘤。程序性死亡配体1（PD-L1）和人类白细胞抗原I类（HLA-I）作为免疫配体，调节肿瘤微环境中抗肿瘤免疫的平衡。 PD-L1 作为抑制细胞毒性 T 细胞活性的制动器，而 HLA-I 是促进 T 细胞信号传导下游的免疫加速器。越来越多的证据表明，DNA 损伤会增强 HLA-I 在受损细胞表面的表达。然而，尚不清楚 DNA 损伤细胞中的信号转导如何上调 HLA-I 与抗原的呈递。我们最近的研究揭示了 DNA 损伤诱导 HLA-I 呈递的机制，这需要通过首轮翻译进行多肽合成。在这篇综述中，我们总结了 HLA-I 提出的 DNA 损伤如何刺激抗原产生的最新概述。版权所有 © 2023 Elsevier B.V. 保留所有权利。

乳腺癌具有起病隐匿、进展快、易复发、转移的特点。传统的单一疗法通常由于药物输送不足而无效。因此，多模式治疗与肿瘤微环境（TME）响应性纳米平台的结合越来越多地被考虑用于乳腺癌的靶向治疗。我们合成了用于协同化疗和光热疗法的生物活性混合纳米颗粒。简而言之，合成了平均粒径为 113.58 ± 2.14 nm 的阿霉素 (DOX) 和吲哚菁绿 (ICG) 纳米颗粒 (DI)，其表面用聚多巴胺 (PDA) 修饰，并附着在厌氧益生菌婴儿双歧杆菌 (Bif) 上。生物活性Bif@DIP杂化物表现出良好的光热转换效率，约为38.04%。此外，Bif 的自驱动能力允许将 PDA 涂层的 DI 纳米颗粒 (DIP) 靶向递送至肿瘤的缺氧区域。 TME中的低pH值和高GSH水平刺激Bif@DIP混合物中DOX和ICG的受控释放，然后触发肿瘤细胞凋亡并诱导免疫原性细胞死亡（ICD），从而产生有效且持续的抗肿瘤作用具有最小的全身毒性。因此，自驱动的 Bif@DIP 混合体是一种很有前景的纳米药物，可用于针对实体癌的靶向化疗和光热疗法。版权所有 © 2023 作者。由 Elsevier Masson SAS 出版。保留所有权利。

通过阻断表面程序性死亡配体1（PD-L1）和程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）相互作用的检查点抑制剂抗体疗法在癌症免疫治疗中具有广阔的前景。然而，许多患者的反应仍然不能令人满意，怀疑与位于其他细胞区室中的 PD-L1 有关，而抗体无法进入细胞内区室。在此，我们鉴定了一种具有双重作用的 PD-L1 靶向 DNA 适体 (PA9-1)，包括拮抗剂和依赖于 PD-L1 内化的递送剂。我们设计了靶向PD-L1的拮抗适体-ASO递送系统（PA9-1-ASO），该系统具有涉及阻断和沉默机制相结合的协同抑制PD-L1活性。该嵌合体不仅阻断 PD-L1/PD-1，而且还实现了缀合 ASO 的靶向递送，以减少表面 PD-L1 和总 PD-L1 表达。与单一阻断相比，这种具有双重抑制功能的嵌合体可以协同抑制PD-L1，从而放大免疫治疗效果，为免疫治疗提供了一种有前途的协同策略。版权所有©2023 Elsevier Ltd.保留所有权利。

细胞生长、增殖和代谢的中央调节因子之一是雷帕霉素的哺乳动物靶点 mTOR，它存在于两种结构和功能不同的复合物中：mTORC1 和 mTORC2；与 m TORC2 不同，mTORC1 在营养充足时被激活，并被雷帕霉素抑制。 mTOR复合物不仅在蛋白质合成、基因转录调控、增殖、肿瘤代谢中发挥关键作用，而且在自噬和细胞凋亡等程序性细胞死亡机制的调控中也发挥着关键作用。自噬是一种保守的分解代谢机制，其中受损的分子因营养饥饿而被回收。新的证据表明 mTOR 信号通路在肿瘤中经常被激活。此外，自噬失调与多种人类疾病的发生有关，例如癌症和衰老。由于mTOR可以抑制从自噬体形成早期到溶酶体降解后期的自噬过程的诱导，因此使用mTOR抑制剂来调节自噬可被认为是一种潜在的治疗选择。本综述阐明了 mTOR 和自噬信号通路以及 mTOR-自噬的调节机制。版权所有 © 2023。由 Elsevier Ltd 出版。

区域淋巴结转移是结直肠癌患者生存结果的重要预测因素和术后辅助化疗的指标。即使辅助化疗方案取得进展，5年远处转移和生存率仍然不能令人满意。在这里，我们评估了 II-III 期结肠癌 (COAD) 患者中 HMGB1 受体多态性的临床意义，HMGB1 是化疗诱导的免疫原性细胞死亡的标志。我们发现接受辅助化疗的 III 期 COAD 患者会产生高胞质 HMGB1。具有TLR1-N248S多态性（rs4833095）的患者会导致HMGB1介导的TLR1-TLR2信号传导功能丧失，可能会影响辅助化疗的疗效，导致5年内发生远处转移的高风险[HR = 1.694，95% CI = 1.063-2.698，p = 0.027]，提示TLR1-N248S是局部晚期结肠癌患者的独立预后因素。我们发现，在免疫原性化疗奥沙利铂 (OXP) 治疗下，在树突状细胞 (DC) 成熟过程中，TLR1 缺陷会损害 TLR1/2 信号传导，从而产生抗肿瘤免疫反应。 DC上有缺陷的TLR1损害了HMGB1的成熟能力，并减少了T细胞分泌IFNγ以在体外消灭肿瘤细胞。此外，通过 OXP 治疗，TLR1/2 的全身抑制显着减少了肿瘤浸润免疫细胞，导致 OXP 的治疗反应较差。相比之下，TLR1/2激动剂的施用可协同增加OXP治疗的益处并引发高密度的肿瘤浸润免疫细胞。我们还观察到，在携带 TLR1-N248S 多态性的患者的肿瘤微环境中，肿瘤浸润性细胞毒性 T 淋巴细胞较少。总体而言，我们的结果表明，功能失调的 TLR1 可能会通过损害 HMGB1 介导的 DC 成熟并减弱局部晚期结肠癌患者的抗肿瘤免疫反应来降低对辅助化疗的治疗反应。© 2023。作者。

为了检测子宫癌，需要更简单、更具体的指标测试来对子宫异常出血的女性进行分类以进行参考组织学测试。我们的目的是比较传统索引成像测试与新型 WID-qEC DNA 甲基化测试在检测异常子宫出血女性是否存在子宫癌方面的性能。EPI-SURE 是一项前瞻性观察性研究，邀请了所有参与者45 岁及以上、患有异常子宫出血、前往伦敦大学学院医院（英国伦敦）三级妇科诊断转诊中心就诊的女性参与。符合这些纳入标准并同意参与的女性也被纳入其中。孕妇和既往接受过子​​宫切除术的女性被排除在外。在使用索引成像测试（即超声）进行标准评估之前获得用于 WID-qEC 测试的宫颈阴道样本，并且在适用的情况下进行参考组织学（即活检、宫腔镜检查或两者）。执行 WID-qEC 测试的技术人员无法得知最终的临床结果。 WID-qEC 测试的结果定义为 ZSCAN12 和 GYPC 区域完全甲基化参考 (ΣPMR) 的百分比之和。对患者进行随访，直至诊断明确或直至 2023 年 6 月 12 日。主要结果是评估 WID-qEC 测试与超声检查在受试者工作特征曲线下面积 (AUC) 方面的实际性能、敏感性、特异性以及阳性和阴性预测值。 EPI-SURE 已在 ISRCTN (16815568) 注册。从 2022 年 6 月 1 日到 2022 年 11 月 24 日，474 名女性被视为有资格参与。 74 人没有接受参加邀请，1 名女性在表示同意后退出。主要分析队列中纳入了 399 名女性。根据 603 项索引成像测试，建议 186 名 (47%) 女性进行参考组织学测试（即活检、宫腔镜检查或两者兼而有之）。 12 名女性被诊断患有癌症，375 名女性未诊断出患有癌症，12 名女性临床结果不确定，被视为退出研究。 198 个参考组织学测试程序检测到 9 例癌症，漏检了 2 例；另一种癌症是在子宫切除术中直接诊断出来的，而没有事先进行参考测试。基于子宫内膜厚度 (mm) 检测子宫癌的 AUC 为 87·2% (95% CI 71·1-100·0)，而基于 WID-qEC 的 AUC 为 94·3% (84·7-100·0)。 p=0·48）。 399 名女性中的 379 名 (95%) 可以通过超声扫描进行子宫内膜厚度评估，预设的 4·5mm 或以上截止值显示敏感性为 90·9% (95% CI 62·3-98·4 ），特异性为 79·1% (74·5-82·9)，阳性预测值为 11·8% (6·5-20·3)，阴性预测值为 99·6% (98 ·0-99·9)。 399 名患者中的 390 名患者 (98%) 可以进行 WID-qEC 检测，敏感性为 90·9% (95% CI 62·3-98·4)，特异性为 92·1% (88·9-当预设阈值为 0 时，阳性预测值为 94·4)，阳性预测值为 25·6% (14·6-41·1)，阴性预测值为 99·7% (98·3-99·9) ·03 ΣPMR以上被应用。当应用更高的阈值 (≥0·3 ΣPMR) 时，特异性增加到 97·3% (95% CI 95·1-98·5)，而灵敏度没有变化。WID-qEC 测试可快速提供结果并显示出改进与成像指数测试组合的性能比较。使用 WID-qEC 检测对子宫异常出血的女性进行分类可以减少需要进行组织学评估以识别潜在恶性肿瘤的女性数量，并特别降低假阳性率。 Eve Appeal、Land Tirol 和欧洲研究理事会下属的Union 的 Horizo​​n 2020 研究与创新计划。版权所有 © 2023 作者。由 Elsevier Ltd 出版。这是一篇采用 CC BY 4.0 许可的开放获取文章。由爱思唯尔有限公司出版。保留所有权利。

目前的证据表明，与非分泌性肾上腺皮质癌相比，分泌皮质醇的肾上腺皮质癌的预后较差。然而，其他分泌亚型的影响尚不清楚。美国-澳大利亚-亚洲肾上腺联盟的这项多中心研究包括患有肾上腺皮质癌的成年人（1997-2020）。我们比较了皮质醇分泌型、混合皮质醇/雄激素分泌型、雄激素分泌型和非分泌型肾上腺皮质癌的总生存率和无病生存率。 在 807 名患者（平均年龄 50 岁）中，719 名患者纳入分泌型亚型分析：24.5% 为分泌型肾上腺皮质癌。皮质醇分泌，13% 雄激素分泌，28% 混合皮质醇/雄激素，32.5% 非分泌，2% 为盐皮质激素分泌。整个队列的中位总生存期和无病生存期分别为 60 个月和 9 个月。皮质醇患者的中位总生存期为 36 个月，混合型患者为 30 个月，雄激素分泌型患者为 60 个月，非分泌型肾上腺皮质癌患者为 115 个月，P < .01。皮质醇的中位无病生存期为 7 个月，混合型的中位无病生存期为 8 个月，雄激素型的中位无病生存期为 10 个月，非分泌性肾上腺皮质癌的中位无病生存期为 12 个月，P = .06。在年龄、性别、Ki67%、分泌亚型、分期、切除和辅助治疗的多变量分析中，总生存率较差的预测因素是年龄较大、Ki67%较高、IV期、混合分泌、R1和无辅助治疗，P < .05.在 R0 切除的亚组分析中，总体生存率较差的预测因素包括年龄较大和 Ki67% 较高。 Ki67% ≥40、III 期和皮质醇分泌与较差的无病生存率相关。混合分泌皮质醇/雄激素的肾上腺皮质癌与较差的总生存率相关，而单独分泌皮质醇或雄激素则不然。值得注意的是，在 R0 切除后的患者中，分泌亚型并不影响总生存期。分泌皮质醇的肾上腺皮质癌表现出更差的无病生存率。 Ki67% 仍然是独立于分期的较差总体生存率和无病生存率的有力预测因子。版权所有 © 2023 Elsevier Inc. 保留所有权利。