概述代谢组学（细胞、器官、组织或生物体液代谢物的高通量表征）在基于人群的研究中的应用如何帮助我们了解乳腺癌病因。我们评估了将代谢组学分析应用于诊断前的研究来自前瞻性流行病学研究的血液样本，用于确定与总体乳腺癌风险相关的循环代谢物以及乳腺癌亚型和绝经状态。我们为代谢组学方法在这种情况下的应用和解释提供了一些重要的考虑因素。总体而言，特定的脂质和氨基酸被认为是与乳腺癌发展相关的最常见的代谢物类别。然而，由于实验室技术、分析方法、样本量和应用统计方法的异质性，跨研究的结果比较具有挑战性。代谢组学正越来越多地应用于基于人群的研究，以识别与代谢相关的新病因假设和/或机制。乳腺癌的发展。尽管其在流行病学应用中取得了成功，但仍需要进行更大样本量的研究，并提供有关绝经状态、乳腺癌亚型的详细信息，以及随时间推移收集的重复生物样本，以改善研究之间的结果比较并增强结果的验证，从而实现潜在的临床转化的调查结果。

外周血单核细胞（PBMC）反映癌症进展过程中的全身免疫反应。然而，对癌症患者 PBMC 的组成和功能缺乏全面的了解，这些特征辅助癌症诊断的潜力也不清楚。在这里，通过单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 研究了癌症患者和健康捐赠者 PBMC 的成分和状态差异，涉及来自 68 个癌症样本和 14 个健康样本的 262 025 个 PBMC。我们观察到癌症患者中大多数免疫亚群的激活和分化增强，同时幼稚 T 细胞减少、巨噬细胞扩增、NK 细胞和骨髓细胞受损，以及肿瘤促进和免疫抑制。基于从每种主要细胞类型的权重基因共表达网络分析（WGCNA）模块中识别出的差异细胞类型丰度和/或中心基因等特征，我们应用逻辑回归来构建癌症诊断模型。此外，我们发现上述模型可以高灵敏度地区分癌症患者和健康供体。我们的研究为在非侵入性癌症诊断中使用 PBMC 的功能提供了新的见解。© 作者 2023。由牛津大学出版社出版。版权所有。如需权限，请发送电子邮件至：journals.permissions@oup.com。

使用具有匹配的基因组转录组分子数据的真实世界数据库，我们试图描述年轻发病胰腺癌（YOPC；小于 50 岁）患者和平均发病胰腺癌患者之间潜在临床差异的不同分子相关性。 AOPC；70 岁及以上）。我们分析了来自 Caris 生命科学数据库（亚利桑那州菲尼克斯）的 2,430 名患者样本（YOPC，n = 292；AOPC，n = 2,138）的匹配全转录组和 DNA 测序数据。使用 quanTIseq 管道执行免疫反卷积。总生存期 (OS) 数据从保险索赔中获得 (n = 4,928)； Kaplan-Meier 估计值是针对年龄和分子定义的队列进行计算的。显着性确定为 FDR 校正 P 值 (Q) < 0.05。与 AOPC 患者相比，YOPC 患者错配修复缺陷/微卫星不稳定性高、BRCA2 突变和 PALB2 突变肿瘤的比例较高，但较少SMAD4、RNF43、CDKN2A 和 SF3B1 突变肿瘤。值得注意的是，与 AOPC 患者相比，YOPC 患者的 KRAS 突变发生率显着降低（81.3% vs 90.9%；Q = 0.004）。在 KRAS 野生型子集中（n = 227），YOPC 肿瘤表现出较少的 TP53 突变，并且更可能由 NRG1 和 MET 融合驱动，而 BRAF 融合仅在 AOPC 患者中观察到。免疫去卷积显示，与 AOPC 患者相比，YOPC 患者的自然杀伤细胞、CD8 T 细胞、单核细胞和 M2 巨噬细胞显着富集，这与 HLA-DPA1 纯合性率较低相对应。与 KRAS 野生型肿瘤的 AOPC 患者相比，YOPC 患者的 OS 改善存在相关性（中位数为 16.2 [YOPC-KRASWT] vs 10.6 [AOPC-KRASWT] 个月；P = .008），但与 KRAS 突变型肿瘤无关肿瘤 (P = .084)。在胰腺导管腺癌中年龄分层分子差异的大型真实世界多组学表征中，YOPC 与具有预后和治疗意义的独特分子景观相关。

幼年型粒单核细胞白血病 (JMML) 是一种具有骨髓增生异常和骨髓增殖特征的侵袭性儿科恶性肿瘤。治愈性治疗仅限于造血干细胞移植。氟达拉滨联合阿糖胞苷（FLA）和5-阿扎胞苷（AZA）单一疗法是常用的移植前疗法。在这里，我们提出了一种药物筛选策略，使用基于流式细胞术的精准医疗平台来识别潜在的额外治疗漏洞。我们在外周血 (n = 21) 或骨髓 (n = 21) 上筛选了 120 种双药组合和 10 种三药组合 (DC)。 n = 6) 从 27 名患有 JMML 的儿童中提取样本，以鉴定 DC 比 DC 本身的成分更有效地减少白血病细胞。如果与单独使用 DC 最有效成分相比，在 DC 离体治疗中存活下来的白血病细胞较少，则药物效应被称为协同效应。两种耐药组分之间的差异在于效应大小。我们发现 26 个双 DC 和 1 个三 DC 比其组分更有效。分化剂维A酸（TRET；全反式视黄酸）降低了 19/21 (90%) 样本中 FLA 的耐药率（从 15% [2%-61%] 降低至 11% [2%-50%]平均效应大小为 3.8% [0.5%-11%]），AZA 在 19/25 (76%) 样本中（从 69% [34%-100 %] 下降到 47% [17%-83%] ]，平均效应大小为 16% [0.3%-40%]）。在耐药部分中，CD38细胞的平均比例从7%（0.03%-25%；FLA）增加到17%（0.3%-38%；FLA TRET）或从10%（0.2%-31%；AZA）增加至 51%（0.8%-88%；AZA TRET）。TRET 增强了 FLA 和 AZA 在初级 JMML 样品的离体测定中的作用。

黑色素瘤是癌症死亡的主要原因之一。驱动蛋白家族成员22（KIF22）对于黑色素瘤细胞的侵袭至关重要，但KIF22在黑色素瘤增殖和糖酵解中的作用和机制仍不清楚。黑色素瘤组织中KIF22的表达以及KIF22高表达与黑色素瘤总生存率的关系使用 Tnmplot 数据库对黑色素瘤患者进行分析。通过蛋白质印迹检查黑色素瘤细胞中的 KIF22 表达。然后，沉默KIF22并采用CCK-8测定、EDU染色和流式细胞术分析来评估细胞增殖和凋亡。此外，通过检测细胞外酸化率（ECAR）和耗氧率（OCR）来反映黑色素瘤细胞的糖酵解代谢情况。通过蛋白质印迹测试与凋亡、糖酵解和EGFR/STAT3信号传导相关的蛋白的表达。随后，用EGF或Colivelin处理黑色素瘤细胞，进一步阐明KIF22对EGFR/STAT3信号传导的调节作用。黑色素瘤组织和细胞中KIF22表达显着上调，KIF22高表达与不良预后相关。此外，KIF22 不足会抑制黑色素瘤细胞的增殖并加速其凋亡。此外，KIF22 消耗导致糖酵解减少，ECAR 降低和 OCR 增加证明，同时 HK2、PKM2 和 LDHA 表达下调。重要的是，KIF22 缺失对黑色素瘤进展的影响在 EGF 或 Colivelin 治疗后部分减弱。总的来说，KIF22 敲除抑制了增殖和糖酵解，并通过灭活 EGFR/STAT3 信号传导促进黑色素瘤细胞凋亡。版权所有 © 2023 HCFMUSP。由 Elsevier España 出版，S.L.U.版权所有。

免疫系统有助于子宫内膜异位症的病理生理学。产生粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 的 ThGM 细胞在子宫内膜异位症发病机制中的作用仍不清楚。为了分析ThGM细胞在子宫内膜异位症中的特征，建立了小鼠子宫内膜异位症模型。根据表面标志物和细胞内蛋白的表达，通过流式细胞术测量脾脏、腹膜液 (PF) 和子宫内膜异位病变 (EL) 中的 ThGM 细胞。根据趋化因子受体表达谱对活 ThGM 细胞进行分类，并通过共培养测定确定它们对其他 CD4 T 细胞亚群的影响。进行过继转移测定来表征 ThGM 细胞对子宫内膜异位症的作用。我们发现 ThGM 细胞存在于子宫内膜异位 PF 和 EL 中。活 EL ThGM 细胞富含 CD4 CXCR3-CCR8-CCR4 CCR10 T 细胞。 EL ThGM 细胞差异表达白细胞介素 35 受体 (IL-35R)，由 IL-35R 子集和 IL-35R- 子集组成。 IL-35R 亚群比 IL-35R 亚群表达较少的 GM-CSF、白细胞介素 2 (IL-2) 和肿瘤坏死因子 α (TNF-α)，并且增殖较慢。同时，IL-35R亚群对Th1和Th17细胞功能的促进作用弱于IL-35R-亚群。 ThGM 细胞转移不影响 EL 发育，但显着减轻 PF 和 EL 中的促炎细胞因子。白介素 35 (IL-35) 是 IL-35R 的配体，以 IL-35R 依赖性方式抑制 ThGM 细胞功能和增殖。总之，PF 和 EL 中的 ThGM 细胞可能会加剧子宫内膜异位炎症。 IL-35 可能通过 IL-35R 抑制 ThGM 细胞的功能。版权所有 © 2023。由 Elsevier Ltd 出版。

mTORC1 抑制剂依维莫司是少数获批治疗局部晚期和转移性神经内分泌肿瘤 (NET) 的疗法之一。然而，在疾病最初稳定后，大多数患者在一年内出现耐药性。我们的目的是通过在依维莫司耐药的原位胰腺神经内分泌癌异种移植小鼠模型中使用 PI3Kα 抑制剂 alpelisib 进行额外治疗来克服对依维莫司的耐药性。雌性 SCID 小鼠接受依维莫司敏感 (BON1KDMSO) 或依维莫司耐药 (BON1RR2) NET 细胞的腹腔镜胰腺移植。两组均进一步分为 4 个治疗组：安慰剂、依维莫司、alpelisib 和依维莫司 alpelisib（组合）。口服治疗从肿瘤体积约 140 mm3 开始，一直持续到 1900 - 2000 mm3，通过每周 MRI 进行验证。通过 68Ga-DOTATOC- 和 18F-FDG PET/CT 分析生长抑素受体表达和肿瘤活力。证实了 BON1RR2 肿瘤的依维莫司耐药性。在依维莫司敏感组中，与安慰剂相比，单独的依维莫司、单独的alpelisib和联合治疗显着延长了生存期，而在BON1RR2组中，单独的联合治疗与安慰剂相比显着延长了生存期，但单独的依维莫司和alpelisib都没有。与安慰剂治疗的依维莫司耐药肿瘤（60 天）相比，安慰剂治疗的依维莫司敏感肿瘤生长更快（中位生存期 45 天）。在依维莫司敏感组中，联合治疗的小鼠表现出最长的中位生存期（52 天）。在所有组中，依维莫司耐药联合治疗组存活时间最长（69 天）。依维莫司和阿培利西布的联合治疗似乎有望克服神经内分泌肿瘤中的依维莫司耐药性，应在临床试验中进一步检验。

立体定向放射治疗 (SRT) 对脑转移的局部控制率很高，但农村/郊区患者在接受 SRT 方面面临地理和社会经济障碍。我们在一个综合学术卫星网络中针对 1-4 处脑转移的 18 岁以上患者进行了无框架分割立体定向放射治疗 (FFSRT) 脑转移的 2 期临床试验。剂量基于肿瘤总体积 (GTV) 大小：< 3.0cm，27Gy，分 3 次；3.0-3.9cm，30Gy，分 5 次。 73 名可评估患者的中位随访时间为 10 个月，中位年龄为 68 岁。中位颅内无进展生存期 (PFS) 为 7.1 个月（95% 置信区间 (CI)：5.3-未达到 (NR)），中位生存期为 7.2 个月（95% CI：5.4-NR），并且没有严重不良事件。该试验的结果与当代试验相比较，该治疗策略为将 SRT 扩大到服务不足的人群提供了机会。© 作者 2023。由牛津大学出版社出版。

脊髓灰质炎病毒受体 (PVR) 与三种受体相互作用：T 细胞免疫球蛋白免疫受体酪氨酸抑制基序 (TIGIT)、CD96、DNAX 辅助分子 1 (DNAM)，这些受体主要在 T 细胞和自然杀伤细胞上表达。据报道，许多实体瘤，包括 IDH 野生型胶质母细胞瘤，过度表达 PVR，这种过度表达与不良预后相关。然而，尚无临床前或临床试验研究针对 IDH 野生型胶质母细胞瘤中 PVR 的细胞免疫疗法的使用。我们分析了转录组测序数据库和 IDH 野生型胶质母细胞瘤患者标本中的 PVR 表达。我们使用慢病毒开发了针对嵌合抗原受体（CAR）-T 细胞的 PVR。 CAR-T 细胞的抗肿瘤活性在患者来源的胶质瘤干细胞 (GSC)、颅内和皮下小鼠异种移植模型中得到证实。我们验证了原代 GSC、IDH 野生型胶质母细胞瘤患者的手术标本和类器官中的 PVR 表达。因此，我们开发了基于PVR受体的第二代CAR-T细胞。 CAR-T 细胞的抗肿瘤活性已在 GSC 和异种移植模型中得到证实。由于抗原丢失，颅内异种移植模型中出现肿瘤复发。基于TIGIT胞外域的CAR-T细胞和NK-92细胞的联合治疗显着抑制了肿瘤复发并延长了生存期。基于PVR受体的CAR-T细胞与NK-92细胞联合时能够杀死GSC并抑制肿瘤复发.© 作者 2023。由牛津大学出版社出版。

即使存在新型靶向治疗，大多数急性髓系白血病 (AML) 患者也会发展为难治性/复发 (R/R) 疾病。考虑到该疾病的生物学复杂性和一线治疗的差异，只有针对 R/R AML 亚组的批准疗法，应优先考虑纳入临床试验。异基因造血细胞移植（HCT）是大多数患者唯一可能治愈的策略。由可测量残留病 (MRD) 的存在引发的治疗方法，包括同种异体 HCT，最近已发展到可预防明显的血液学复发。 HCT 之前经常进行化疗或靶向治疗的挽救治疗，以减少白血病负担。 Gilteritinib 已获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 和欧洲药品管理局批准用于治疗复发性 FLT3 突变 AML 患者，而针对复发性 IDH1/2 突变 AML 的靶向治疗仅获得 FDA 批准。使用阿扎胞苷和维奈托克 (AZA/VEN) 后难治或复发的患者结局不佳。在这种情况下，即使可用的靶向治疗也无法获得令人满意的结果。正在进行的开发示例包括 menin 抑制剂、针对 NPM1 或 KMT2A 重排突变患者的靶向治疗、针对巨噬细胞免疫检查点 CD47 的抗体以及涉及 AZA/VEN 的三重组合。后者会引起显着的骨髓抑制作用，因此很难找到正确的时间表和剂量。版权所有 © 2023 美国血液学会。