肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

Stem Cell Research & Therapy

MaríaTuros-Cabal,Ana...

Endoplasmic reticulum regulation of glucose metabolism in glioma stem cells.

Stem Cell Research & Therapy

由于胶质母细胞瘤（GBM）的高度复杂性，治疗极具挑战性。它是一种已明确鉴定出高耐药性神经胶质瘤起始细胞 (GIC) 亚群的肿瘤。因此，了解 GIC 和肿瘤细胞之间的差异对于转向不太传统但更有效的方法至关重要。研究发现，与其分化的后代不同，GIC 的存活和干细胞特性的维持依赖于线粒体代谢。 GIC 表现出更高的葡萄糖摄取和线粒体膜电位，并降低乳酸脱氢酶活性，比其分化的对应物对线粒体抑制更敏感。流向线粒体的钙流似乎在维持这种独特的代谢表型中发挥着重要作用，电压依赖性阴离子通道 (VDAC) 和 Grp75（IP3R-Grp75-VDAC 复合物中的两种蛋白质）的表达减少。将钙从内质网 (ER) 转移到线粒体。使用 ER 应激诱导剂破坏 ER 稳态或使用 Grp75 抑制剂 MKT-077 抑制 ER 线粒体接触位点，会导致 GIC 的细胞毒性和干性丧失。此外，MKT-077 还增强了替莫唑胺（目前治疗胶质母细胞瘤的药物）的效果。总之，目前的数据表明 ER 线粒体稳态对于 GIC 葡萄糖代谢和生存的调节至关重要。

Stem Cell Research & Therapy

NathanLMeyers,TalAsh...

Hepatitis C virus infects and perturbs liver stem cells.

Stem Cell Research & Therapy

丙型肝炎病毒（HCV）是肝病死亡的主要原因。 HCV 感染如何导致持久的肝损伤并增加癌症风险仍不清楚。在这里，我们将双能肝干细胞确定为丙型肝炎病毒感染的新靶标，并将其错误分化视为肝再生受损和癌症发展的潜在原因。我们展示了由活跃的 HCV 感染个体的肝干细胞产生的 3D 类器官，这些细胞携带复制病毒并在数月内保持低度感染。类器官可以被原发性 HCV 分离株感染。包含病毒的单细胞RNA测序揭示了HCV细胞中的转录重编程支持肝细胞分化、癌症干细胞发育和病毒复制，同时干细胞增殖和干扰素信号传导被破坏。我们的数据在 HCV 感染生物学中添加了一种新的发病机制——肝干细胞感染，这可以解释干细胞状态改变导致的渐进性肝损伤和癌症风险增加。重要性丙型肝炎病毒 (HCV) 会导致肝脏疾病，影响数百万人。。尽管我们有有效的抗病毒药物可以治愈丙肝病毒，但它们无法阻止晚期肝病。我们使用成体干细胞衍生的肝脏类器官系统来了解丙型肝炎病毒感染如何导致终末期肝病的进展。在这里，我们首次证明丙型肝炎病毒在肝类器官中维持低度感染。肝类器官中的丙型肝炎病毒感染会导致转录重编程，从而导致癌细胞发育和免疫反应改变。我们的研究结果表明，肝类器官中的 HCV 感染如何模仿 HCV 感染和患者的发病机制。这些结果表明，肝类器官中的 HCV 感染会导致肝病进展。

Stem Cell Research & Therapy

DerekLee,ZacharySpen...

Unlocking the potential of allogeneic Vδ2 T cells for ovarian cancer therapy through CD16 biomarker selection and CAR/IL-15 engineering.

Stem Cell Research & Therapy

同种异体 Vγ9Vδ2 (Vδ2) T 细胞因其在同种异体环境中已确定的安全性和固有的抗肿瘤能力而成为开发癌症治疗的有吸引力的候选者。尽管如此，基于 Vδ2 T 细胞的治疗的临床成功有限可能归因于供体变异性、短暂的持续性和肿瘤免疫逃避。为了解决这些限制，我们设计了具有增强属性的 Vδ2 T 细胞。通过使用 CD16 作为供体选择生物标志物，我们利用了 Vδ2 T 细胞，其特征是增强的细胞毒性和有效的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC) 功能。 RNA 测序分析支持来自 CD16 高 (CD16Hi) 供体的 Vδ2 T 细胞的增强效应潜力。通过 CAR 和 IL-15 工程方法进一步实现了实质性增强。对两种卵巢癌模型的临床前研究证实了工程 CD16Hi Vδ2 T 细胞的有效性和安全性。这些细胞通过多种机制靶向肿瘤，表现出持续的体内持久性，并且不会引起移植物抗宿主病。这些发现强调了工程化 CD16Hi Vδ2 T 细胞作为癌症治疗的可行治疗选择的前景。© 2023。作者。

Current Neurology and Neuroscience Reports

Kun-WeiSong,BrianJSc...

Neurotoxicity of Cancer Immunotherapies Including CAR T Cell Therapy.

Current Neurology and Neuroscience Reports

概述已批准的免疫疗法和关键临床试验中出现的神经毒性谱，包括免疫检查点抑制剂、嵌合抗原受体 T 细胞疗法、疫苗疗法和溶瘤病毒。新的免疫疗法呈指数级增长，改变了格局的肿瘤治疗。随着癌症免疫疗法的更广泛使用，其相关神经毒性的表征、潜在潜在机制的研究以及管理指南的制定也取得了进展。人们对长期神经系统后遗症的兴趣也日益浓厚。免疫治疗的神经系统并发症会影响中枢和周围神经系统的各个方面。早期识别和治疗至关重要。将免疫疗法的适应症扩大到实体瘤和中枢神经系统肿瘤带来了新的挑战，例如如何可靠地区分神经毒性和疾病进展。我们对免疫治疗神经毒性不断发展的理解凸显了未来研究的重要领域以及对新型免疫调节疗法的需求。© 2023。作者获得 Springer Science Business Media, LLC（Springer Nature 的一部分）的独家许可。

CRITICAL REVIEWS IN CLINICAL LABORATORY SCIENCES

MichaelJDuffy,JohnCr...

Circulating tumor DNA (ctDNA): can it be used as a pan-cancer early detection test?

CRITICAL REVIEWS IN CLINICAL LABORATORY SCIENCES

循环肿瘤 DNA（ctDNA，癌细胞脱落的 DNA）正在成为迄今为止发现的最具变革性的癌症生物标志物之一。尽管在癌症检测和患者管理的所有阶段都可能有用，但其最令人兴奋的可能性之一是作为相对无创的全癌症筛查测试。 Galleri 或 CancerSEEK 等 ctDNA 检测的初步结果表明，它们对恶性肿瘤具有很高的特异性 (> 99.0%)。它们的敏感性因癌症类型和疾病阶段而异，但在 I 期疾病患者中通常较低。与现有筛查策略相比，ctDNA 的一个主要优势是能够在一次测试中检测多种癌症类型。迄今为止发表的大多数研究的局限性在于，它们主要是病例对照研究，这些研究是在既往诊断为恶性肿瘤的患者中进行的，并使用表面健康的受试者作为对照。因此，如果这些测试用于无症状人群（即可能采用这些测试的人群）的筛查，则报告的敏感性、特异性和阳性预测值可能会较低。为了证明在无症状人群中的临床实用性，必须在大型随机前瞻性随机试验中证明这些测试可以降低癌症死亡率，而不会导致过度诊断。 Galleri 和 CancerSEEK 目前正在进行此类试验。

Sha-ShaHu,YueHan,Tia...

SLC25A21 downregulation promotes KRAS-mutant colorectal cancer progression by increasing glutamine anaplerosis.

新的证据表明，KRAS 突变结直肠癌 (CRC) 的生存和进展依赖于谷氨酰胺 (Gln)，这表明针对 Gln 代谢可能是 KRAS 突变结直肠癌的一种有前景的治疗策略。然而，Gln 代谢重编程促进和协调 KRAS 突变 CRC 进展的精确机制仍有待充分研究。在这里，我们发现溶质载体 25 成员 21 (SLC25A21) 表达在 KRAS 突变 CRC 中下调，并且 SLC25A21 下调与 KRAS 突变 CRC 患者的较差生存率相关。 SLC25A21耗竭选择性地加速KRAS突变CRC细胞在体外和体内的生长、侵袭、迁移和转移，并抑制Gln衍生的α-酮戊二酸（α-KG）从线粒体流出，从而增强Gln补充，同时增加GTP 可用于 KRAS 突变 CRC 中持续激活 KRAS。 SLC25A21表达的恢复削弱了KRAS突变CRC中KRAS突变介导的西妥昔单抗耐药性。此外，因 SLC25A21 耗竭而发生的 α-KG 外流抑制抑制了 α-KG 依赖性 DNA 去甲基酶的活性，导致 SLC25A21 表达进一步下降。我们的研究表明，SLC25A21 通过拮抗 Gln 依赖性回补来限制 KRAS 激活的 GTP 可用性，从而在 KRAS 突变 CRC 中发挥重要的抑癌作用，这为 KRAS 突变 CRC 提供了潜在的替代治疗策略。

Epigenetics & Chromatin

RobertaModica,Alessi...

Current understanding of pathogenetic mechanisms in neuroendocrine neoplasms.

Epigenetics & Chromatin

尽管神经内分泌肿瘤（NEN）的研究已经取得了重要进展，但仍然缺乏关于其发病机制的一致数据。此外，不同的原发部位可能识别不同的发病机制。这篇综述分析了可能导致NEN在不同器官中发生和进展的可能的生物学和分子机制。通过广泛的文献研究，高胆固醇血症、炎症性肠病、慢性萎缩性胃炎等危险因素被评估为潜在的发病机制。关于散发性胃 NEN 和 MEN1 相关十二指肠胰腺 NEN 前驱病变有一致的证据，遗传-表观遗传突变可能在肿瘤发展和骨转移发病中发挥关键作用。在肺神经内分泌肿瘤（NET）中，支气管壁上神经内分泌细胞的弥漫性增殖（DIPNECH）被认为是一种癌前病变，而在肺神经内分泌癌中，尼古丁和烟雾可能是致癌过程的原因。此外，还对胸腺（T-NEN）和默克尔细胞癌（MCC）等罕见的原发性 NEN 进行了分析，发现了不同的可能发病机制。基因组学和表观基因组学的新技术为 NEN 的发病机制带来了新的认识，但还需要进一步的研究需要改善这些异质性肿瘤的预防和治疗。

Epigenetics & Chromatin

KommeraSaiPradyuth,S...

Belinostat loaded lipid-polymer hybrid nanoparticulate delivery system for breast cancer: improved pharmacokinetics and biodistribution in a tumor model.

Epigenetics & Chromatin

尽管乳腺癌有多种治疗方式，但它仍然是女性中诊断最多的癌症类型之一。最近对乳腺癌表观遗传学的研究揭示了各种 HDAC 酶表达水平的一些异常。今后，目前的工作需要配制和表征基于脂质聚合物的混合纳米颗粒（LPN）系统，用于递送表观遗传调节剂药物 Belinostat，以用于乳腺癌的临床应用。使用改进的热均质法制备的贝利诺他纳米颗粒的尺寸为 166.6 ± 19.95 nm，包封率为 94.5 ± 5.1%。两种不同乳腺癌细胞（4T1 和 MCF 7）中细胞毒性、细胞摄取和蛋白质表达的体外表征揭示了该制剂与 MCF 7 细胞中的游离药物相比的优越性。随后，使用药代动力学和生物分布研究分析了制剂在健康和乳腺癌异种移植动物体内的行为。结果显示，与游离药物相比，该制剂在荷瘤动物中的药代动力学参数有数倍改善，而在健康动物中未观察到药代动力学行为的差异，表明该制剂在乳腺肿瘤中的生物分布和特异性发生了改变。生物分布研究证实了这一点，生物分布研究显示 4 小时后，动物模型肿瘤组织中纳米颗粒制剂的吸收和保留提高了 20 倍。因此，所开发的 LPN 系统有潜力作为 Belinostat 的新型药物递送系统，与游离药物相比具有多种优势。

Epigenetics & Chromatin

WDeanPontius,EllenSH...

Temporal chromatin accessibility changes define transcriptional states essential for osteosarcoma metastasis.

Epigenetics & Chromatin

转移-侵袭级联描述了癌细胞从原发肿瘤成功扩散并最终在次要器官内生长所需的一系列步骤。尽管转移是一个动态的、多步骤的过程，但迄今为止大多数组学研究都集中于将原发性肿瘤与定义终末期疾病的转移性沉积物进行比较。这种静态方法意味着我们缺乏有关大多数肿瘤进展期间发生的基因组和表观基因组变化的信息。肿瘤进展的一个特别受研究的阶段是转移定植，在此期间细胞必须适应次要器官的新微环境。通过体内染色质可及性和基因表达的时间分析，我们识别了骨肉瘤肿瘤在肺微环境中形成和生长时发生的表观基因组的动态变化。此外，我们通过配对的体内和体外 CRISPR drop-out 筛选和药理学验证表明，上游转录因子代表了一类转移特异性依赖性基因。虽然当前模型将肺部定植描述为转移级联中的一个离散步骤，但我们的研究表明，它是通过多种表观遗传状态确定的轨迹，揭示了标准方法无法检测到的新治疗机会。© 2023。作者。

CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

FabioAusania,Filippo...

Robotic versus laparoscopic distal pancreatectomy for pancreatic adenocarcinoma in obese patients.

CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

与腹腔镜远端胰腺切除术（LDP）相比，机器人远端胰腺切除术（RDP）的转化率较低，失血量也较少。 LDP 与 PDAC 开放手术具有相似的肿瘤学结果。本研究的目的是比较 RDP 与 LDP 治疗 PDAC 的肥胖患者的围手术期和肿瘤学结果。回顾性地，纳入了 2012 年至 2022 年间在 12 个国际专家中心接受 RDP 或 LDP 治疗 PDAC 的所有肥胖患者。共 372 名患者，共纳入 81 名患者。两组之间的所有基线特征均具有可比性。 RDP 与失血量减少（495mlLDP 对比 188mlRDP；p = 0.003）、较低的转化率（13.5%RDP 对比 36.4%LDP；p = 0.019）以及 Clavien-Dindo ≥ 3 种并发症发生率较低（13.5%RDP 对比.36.4%LDP；p = 0.019）。总体生存率和无病生存率具有可比性。在患有左侧 PDAC 的肥胖患者中，机器人方法与改善术中结果和减少严重并发症有关。© 2023 John Wiley