编码转录因子 (TF) 的基因中的致病突变可能会影响 TF 与其同源 DNA 结合基序的相互作用。 TF 突变是否以及如何影响与 TF 复合元件 (CE) 的结合以及与其他 TF 的相互作用尚不清楚。在此，我们报告了 B 细胞身份受到干扰的人类淋巴瘤（特别是经典霍奇金淋巴瘤）中 TF 改变的独特机制。它是由反复出现的体细胞错义突变 c.295 T > C (p.Cys99Arg; p.C99R) 引起的，该突变针对干扰素调节因子 4 (IRF4) 的 DNA 结合结构域中心，干扰素调节因子 4 是免疫细胞中的关键 TF。 IRF4-C99R 从根本上改变了 IRF4 DNA 结合，失去了与规范 IRF 基序的结合，并获得了与规范和非规范 IRF CE 的新形态结合。 IRF4-C99R 通过阻断 IRF4 依赖性浆细胞诱导来彻底改变 IRF4 功能，并以非经典激活蛋白 1 (AP-1)-IRF-CE (AICE) 依赖性方式上调疾病特异性基因。我们的数据解释了单个突变如何导致 TF 特异性和基因调控的复杂转换，并为特异性阻断突变 TF 的新形态 DNA 结合活性开辟了视角。© 2023。作者。

高代谢灵活性对于急性髓系白血病（AML）的持续存在和治疗耐药至关重要。在 20-30% 的 AML 患者中，FLT3 的激活突变，特别是 FLT3-ITD，是关键的治疗靶点。在这里，我们研究了 FLT3-ITD 对 AML 代谢的影响。核磁共振 (NMR) 分析显示丙酮酸向三羧酸 (TCA) 循环的重组增强，表明丙酮酸脱氢酶复合物 (PDC) 的活性增加。一致的是，FLT3-ITD 阳性细胞表达高水平的 PDP1（PDC 激活剂）。将 PDP1 的内源标记与全基因组 CRISPR 筛选相结合表明，FLT3-ITD 通过 RAS 信号轴诱导 PDP1 表达。 PDP1 敲低导致细胞呼吸减少，从而仅损害 FLT3-ITD 细胞的增殖。即使在缺氧条件下，这些细胞仍继续依赖于 PDP1，并且与 FLT3-ITD 阴性细胞不同，它们在复氧过程中表现出快速、依赖 PDP1 的呼吸能力恢复。此外，我们发现 PDP1 可以改变对 FLT3 抑制的反应。与 FLT3 酪氨酸激酶抑制剂 quizartinib (AC220) 一起孵育后，PDP1 持续存在或上调，导致葡萄糖/丙酮酸代谢进一步转向 TCA 循环。在体内 AC220 耐药的 AML 患者的细胞系和外周原始细胞中，PDP1 的过表达增强，而 PDP1 耗竭则降低了 AC220 耐药性。总之，FLT3-ITD 确保 PDP1 的表达，PDP1 是增强氧化葡萄糖代谢和耐药性的关键代谢调节因子。因此，PDP1 成为 AML 管理中的潜在目标漏洞。© 2023。作者。

具有高增殖（MKShi）和低 ER 相关信号（ERSlo）的管腔乳腺癌预后较差。我们研究了 MKShi/ERSlo 肿瘤的治疗反应和分子特征，为潜在的治疗提供信息。接受新辅助化疗 (NAC) 且不使用 (MDACC，N = 199) 或使用派姆单抗 (I-SPY2，N = 40) 的患者的基因表达数据，分析不使用（POETIC，N = 172）或使用哌柏西利（NeoPalAna，N = 32）的内分泌治疗（NET），以评估 MKS/ERS 亚组的治疗反应。 TCGA 用于评估 MKS/ERS 亚组与 Palbociclib 耐药性（Cyclin-E、RBsig、IRPR）和免疫治疗反应（TMB、TIL、T 细胞炎症）相关的突变情况和生物标志物。与 MKShi/ERShi 相比MKShi/ERSlo 肿瘤对 NAC 的病理缓解率较高（22% vs 8%，p = 0.06），但复发风险较高（4 年无转移生存率 70% vs 94%，p = 0.01）。 MKShi/ERSlo 肿瘤经常携带 TP53 (34%) 和 PIK3CA (33%) 突变，并显示 Cyclin-E、RBsig 和 IRPR 高表达、高 TMB 以及升高的 TIL 和 T 细胞炎症元基因表达。 MKShi/ERSlo 肿瘤在使用或不使用 Palbociclib 的 NET 治疗后仍保持高增殖性，但在 NAC 中添加派姆单抗时具有更高的病理完全缓解率（42% vs 21%，p = 0.07）。MKShi/ERSlo 肿瘤的预后较差，且在化疗中丰富-敏感但对 ET 和 Palbociclib 耐药的肿瘤。生物标志物分析和临床数据表明免疫疗法在该群体中具有潜在作用。© 2023。作者。

放射肿瘤学中基于人工智能 (AI) 的自动轮廓具有标准化和节省时间等潜在优势。然而，商业人工智能解决方案在临床集成之前需要仔细评估。我们开发了一种多维评估方法，用于在诊所网络中测试预先训练的 AI 自动轮廓解决方案。整理的数据包括 121 名患者计划 CT（计算机断层扫描）扫描，以及来自四个诊所的总共 859 个经临床批准的用于治疗的轮廓。感兴趣区域 (ROI) 是通过三种基于人工智能的商业自动轮廓软件解决方案（AI1、AI2、AI3）生成的，涵盖以下疾病部位：大脑、头颈、胸部、腹部和骨盆。 AI 生成的轮廓与临床轮廓之间的定量一致性通过 Dice 相似系数 (DSC) 和 Hausdorff 距离 (HD) 来测量。定性评估由多位专家使用李克特量表对盲态人工智能轮廓进行评分。还进行了工作流程和可用性调查。AI1/AI2/AI3轮廓在27.8/32.8/34.1%的病例中具有高度的定量一致性(DSC>0.9)，在骨盆(中位DSC=0.86/0.88/0.91)和胸部(DSC>0.91)中表现良好。中位 DSC=0.91/0.89/0.91)。所有三种解决方案在 7.4/8.8/6.1% 的病例中具有较低的定量一致性（DSC<0.5），在大脑中表现较差（中位 DSC=0.65/0.78/0.75）和 ​​H

转录因子 SPT5 与 MYC 癌蛋白发生物理相互作用，对于培养细胞中 MYC 靶标的有效转录激活至关重要。在这里，我们使用果蝇来解决这种相互作用在生物体中的相关性。 Spt5 在快速增殖的年轻成虫盘细胞中与 Myc 表现出适度的协同作用。在后来的发育过程中，Spt5 敲低本身没有可检测到的后果，但会强烈增强 Myc 过度表达引起的眼睛缺陷。同样，幼虫2型神经母细胞中的Spt5敲低对对照果蝇的大脑发育和存活仅产生轻微影响，但显着缩小了实验诱导的神经母细胞肿瘤的体积，并显着延长了荷瘤动物的寿命。当 Spt5 被系统性敲除以及肿瘤发生后，这种有益效果仍然可以观察到，这凸显了 SPT5 作为人类肿瘤学中的潜在药物靶点。© 2023 Hofstetter 等人。

术前吸气肌训练（IMT）经常用于等待大手术的患者，以改善呼吸肌功能并降低术后肺部并发症（PPC）的风险。目前，IMT降低PPCs的作用机制仍不清楚。因此，我们研究了食管癌患者术前 IMT 变量与 PPC 发生之间的关联。对计划进行食管切除术的受试者进行了一项多中心队列研究，这些受试者将 IMT 作为预康复计划的一部分。 IMT 变量包括 IMT 前后的最大吸气压力 (PImax) 和 IMT 强度变量，包括训练负荷、频率和持续时间。使用独立样本 t 检验和逻辑回归分析来分析 PImax 和 IMT 强度变量与 PPC 之间的关联，校正年龄和肺部合并症，并对吻合口漏的发生进行分层。纳入了 87 名受试者（69 名男性；平均年龄 66.7 ± 7.3 岁）。较高的 PImax（比值比 1.016，P = .07）或 IMT 期间 PImax 的增加（比值比 1.020，P = .066）与食管切除术后 PPC 风险降低无关。 IMT 的强度变量也与食管切除术后的 PPC 无关（P 范围为 0.16 至 0.95）。对吻合口漏发生的分层分析显示，IMT 变量与 PPC 之间没有关联。这项研究表明，术前 IMT 期间吸气肌力量和 IMT 训练强度的改善与食管切除术后 PPC 风险降低无关。需要进一步研究来调查解释接受大手术的患者术前 IMT 作用机制的其他可能因素，例如患者对呼吸肌功能和膈肌呼吸模式相关的意识。版权所有 © 2023，Daedalus Enterprises。

表皮生长因子受体（EGFR）突变状态的精确预测和大体肿瘤体积（GTV）分割是计算机辅助肺腺癌脑转移诊断的关键目标。然而，由于 MR 图像中强度分布不均匀、边界模糊和脑转移 (BM) 形状可变，这两项任务一直面临困难。解决这些挑战的现有方法主要依赖于单任务算法，而忽略了相互依赖性为了全面解决这些挑战，我们提出了一种多任务深度学习模型，可以同时实现 GTV 分割和 EGFR 亚型分类。具体来说，由卷积自注意力模块组成的多尺度自注意力编码器被设计为提取 GTV 分割解码器和 EGFR 基因型分类器的共享空间和全局信息。然后，设计了一个由卷积块和 Transformer 块组成的混合 CNN-Transformer 分类器，以结合全局和局部信息。此外，通过多任务损失函数解决了任务相关性和异质性问题，旨在通过将分割和分类损失函数与可学习权重相结合来平衡上述两个任务。实验结果表明，我们提出的模型取得了优异的性能，超越了单任务学习方法。我们提出的模型在内部测试集上实现了 GTV 分割的平均 Dice 得分 0.89 和 EGFR 基因分型准确度为 0.88，并在 EGFR 基因型预测任务中实现了 0.81 的准确度，在 GTV 分割任务中实现了 0.85 的平均 Dice 得分在外部测试集上。这表明我们提出的方法具有出色的性能和泛化能力。通过引入高效的特征提取模块、混合CNN-Transformer分类器和多任务损失函数，所提出的多任务深度学习网络显着提高了所实现的性能在 GTV 分割和 EGFR 基因分型任务中。因此，该模型可以作为促进临床治疗的非侵入性工具。© 2023。作者。

仍然严重缺乏针对胰腺癌和其他壶腹周围腺癌的有效治疗策略。手术很少可行，姑息化疗是大多数患者的唯一选择。然而，化疗通常伴随着严重的副作用，而识别用于早期预测疾病和治疗相关症状的生物标志物可以帮助减轻患者的痛苦。本研究调查了参与前瞻性观察性研究壶腹周围癌化疗、宿主反应和分子动力学的患者在化疗期间免疫相关血清蛋白、常规生物标志物和健康相关生活质量 (HRQoL) 因素之间的动态相互关系。 CHAMP）。采用邻近延伸测定法分析了 75 名患者的纵向血清样本中的 92 种免疫相关蛋白，其中 18 名患者接受治疗，57 名患者接受姑息治疗。 HRQoL 数据来自所有基线 (BL) 患者、41 名患者 3 个月时和 23 名患者 6 个月时。从医学图表中收集白蛋白、CA19-9、CEA 和 CRP 的常规实验室参数信息。总共 9 种蛋白质；趋化因子（C-C 基序）配体 23 (CCL23)、分化簇 4 (CD4)、分化簇 28 (CD28)、核心蛋白聚糖 (DCN)、半乳糖凝集素-1 (Gal-1)、颗粒酶 B (GZMB)、颗粒酶 H ( GZMH)、基质金属肽酶 7 (MMP7) 和单核细胞趋化蛋白 1 (MCP-1) 与认知功能 (DCN)、情绪功能 (DCN、MCP-1) 强相关 (Spearman's Rho ≤ -0.6 或 ≥ 0.6) ）、呼吸困难（CD28、GZMB、GZMH）或失眠（CCL23、CD4、Gal-1、MMP7）。常规实验室参数（CA 19-9、CA-125、CRP、CEA 和白蛋白）与 HRQoL 因素之间的关联总体较弱。所研究的蛋白质均与疼痛无关。据我们所知，这是第一项探索胰腺癌或其他壶腹周围癌患者血清生物标志物与 HRQoL 之间关联的研究，其中一些发现值得进一步验证。鉴于 DCN 和 MCP-1 与各种神经退行性疾病之间已确定的联系，DCN 和 MCP-1 与认知和/或情绪功能受损的关联特别令人感兴趣。众所周知，化疗会导致持续性认知功能障碍，影响记忆和执行功能，称为“化疗脑”。因此，识别生物标志物对于这种衰弱病症的早期检测和管理具有重要价值。临床试验注册：NCT03724994。© 2023。作者。

了解 COVID-19 大流行如何影响性与生殖健康 (SRH) 就诊。一项生态研究比较了 COVID-19 大流行爆发前后不同国家的 SRH 服务量。来自国际初级保健联盟的七个国家遍布四大洲的大数据研究人员 (INTRePID)。澳大利亚、中国、加拿大、挪威、新加坡、瑞典和美国的初级保健医生接受了超过 380 万次 SRH 就诊。大流行之前和期间 SRH 平均每月就诊的差异，具有负二项式回归模型比较大流行期间 SRH 就诊的预测和观察次数。2018 年至 2021 年每月去看初级保健医生的次数。大流行期间，加拿大每月 SRH 就诊的平均量增加了（15.6%、99%） CI 8.1-23.0%），其中虚拟护理很明显。中国、新加坡、瑞典和美国出现下降（-56.5%，99% CI -74.5 至 -38.5%；-22.7%，99% CI -38.8 至 -6.5%；-19.4%，99% CI -28.3 至-10.6%；和 -22.7%，99% CI 分别为 -38.8 至 -6.5%）；而澳大利亚和挪威则变化不大（6.5%，99% CI -0.7 至 -13.8% 和 1.7%，99% CI -6.4 至 -9.8%）。保持（澳大利亚、挪威）或超过（加拿大）大流行前就诊率的国家最大程度地使用了虚拟护理。在大流行期间，亲自到初级保健机构就诊的性健康和生殖健康人数有所减少。虚拟护理似乎抵消了这种下降。尽管宫颈癌筛查似乎对虚拟护理不敏感，但将自行采集的样本纳入 HPV 检测等策略可能会在未来的大流行中提供解决方案。© 2023 作者。 BJOG：约翰·威利出版的国际妇产科杂志

癌症凭借较差的免疫原性逃避宿主的免疫监视。在这里，我们报告了一种免疫抑制剂，称为 PTIR1，它充当肿瘤免疫抵抗的促进剂。 PTIR1通过DDX58（RIG-I）的选择性剪接在人类癌症中被选择性诱导，其诱导与癌症患者的不良预后密切相关。通过阻止白细胞的募集，PTIR1 促进癌症免疫逃逸和肿瘤对免疫治疗的内在抵抗。与 RIG-I 不同，PTIR1 能够结合 UCHL5 的 C 末端并激活其泛素化功能，进而抑制免疫蛋白酶体活性并限制新抗原的加工和呈递，从而阻止 T 细胞识别和攻击癌症。此外，我们发现腺苷脱氨酶 ADAR1 诱导 DDX58 转录本上的 A 到 I RNA 编辑，从而触发 PTIR1 的产生。总的来说，我们的数据揭示了 PTIR1 在肿瘤发生中的免疫抑制作用，并提出 ADAR1-PTIR1-UCHL5 信号传导是潜在的癌症免疫治疗靶点。版权所有 © 2023 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。