预测侧特异性前列腺外延伸 (EPE) 对于选择进行保留神经根治性前列腺切除术 (RP) 的患者至关重要。包括磁共振成像 (MRI) 信息的多个列线图可用于预测侧面特异性 EPE。至关重要的是，通过外部验证评估这些列线图的准确性，以确保它们可以用于临床实践以支持医疗决策。2017 年至 2017 年接受机器人辅助 RP (RARP) 的前列腺癌 (PCa) 患者的数据回顾性收集了 2021 年四个欧洲三级转诊中心的数据。确定并外部验证了四个先前开发的用于预测侧面特异性 EPE 的列线图。评估了四个列线图的辨别力（曲线下面积 [AUC]）、校准和净效益。为了评估所有列线图中包含的 MRI 特征中最强的预测因子，我们使用多元回归分析和 Akaike 信息标准 (AIC) 评估了它们与侧面特异性 EPE 的关联。这项研究涉及 773 名患者，总共 1546 个前列腺叶。在 338 个 (22%) 叶中发现了 EPE。预测 EPE 的模型的 AUC 范围为 72.2% (95% CI 69.1-72.3%) (Wibmer) 到 75.5% (95% CI 72.5-78.5%) (Nyarangi-Dix)。各队列中 AUC 最高的列线图各不相同。 Soeterik、Nyarangi-Dix 和 Martini 列线图对 5% 到 30% 之间的临床最相关阈值进行了良好的校准。相比之下，Wibmer 列线图显示，对于高于 25% 的阈值，EPE 风险被大幅高估。与其他三个列线图相比，Nyarangi-Dix 列线图显示出 20% 至 30% 之间风险阈值的更高净收益。在所有 MRI 特征中，欧洲泌尿生殖放射学会评分和肿瘤包膜接触长度显示最高的 AUC 和最低的 AIC。Nyarangi-Dix、Martini 和 Soeterik 列线图可实现准确的 EPE 预测，因此适合支持医疗决策。 © 2023。作者获得施普林格自然有限公司的独家许可。

癌细胞的错配修复（MMR）缺陷会驱动突变，并为免疫治疗提供有用的生物标志物。然而，许多 MMR 缺陷 (MMR-d) 肿瘤对免疫疗法没有反应，这突出表明需要寻找针对 MMR-d 癌细胞的替代方法。在这里，我们发现抑制 ATR 激酶会优先杀死 MMR-d 癌细胞。从机制上讲，ATR 抑制剂 (ATRi) 通过以复制和 MUS81 核酸酶依赖性方式诱导 DNA 损伤，对 MMR-d 细胞施加合成致死作用。 ATRi 诱导的 DNA 损伤与 MSH2 和 PCNA 共定位，表明它是由复制过程中 MMR 蛋白识别的 DNA 结构引起的。在同基因小鼠模型中，ATRi 有效减少 MMR-d 肿瘤的生长。有趣的是，ATRi 的抗肿瘤作用部分归功于 CD8 T 细胞。在 MMR-d 细胞中，ATRi 刺激细胞质中新生 DNA 片段的积累，激活 cGAS 介导的干扰素反应。 ATRi 和抗 PD-1 抗体的组合比单独使用 ATRi 或抗 PD-1 抗体更有效地减少 MMR-d 肿瘤的生长，显示了 ATRi 增强 MMR-d 肿瘤免疫治疗的能力。因此，ATRi 通过诱导合成致死性和增强抗肿瘤免疫选择性地靶向 MMR-d 肿瘤细胞，为补充和增强 MMR 缺陷引导的免疫治疗提供了一种有前途的策略。© 2023 Wang 等人；由冷泉港实验室出版社出版。

虽然包括津巴布韦在内的撒哈拉以南国家的许多研究都提到了宗教和传统对于感染艾滋病毒的年轻人 (YPLHIV) 的重要作用，但这些研究大多数都是描述性的，缺乏先进的统计分析。本研究旨在缩小这一差距。本研究的数据是在 2021 年 7 月至 10 月期间从津巴布韦的 804 名 YPLHIV（14-24 岁）收集的。调查问卷包括有关参与者对艾滋病毒的概念、他们的健康寻求和冒险行为、当前艾滋病毒病毒载量结果、机会性感染的患病率、他们的心理健康状况和人口特征的问题。使用多级混合效应逻辑回归进行分析。我们发现传统宗教信仰与总体较低病毒载量相关（OR：0.34；CI：0.12-0.96；P：0.042），使徒宗教信仰与病毒载量较高相关（OR：1.52；CI） ：1-2.3；P：0.049）和五旬节至较少（OR：0.53；CI：0.32-0.95；P：0.033）治疗失败。此外，没有精神或宗教内涵的关于艾滋病毒的观念，例如“将艾滋病毒视为身体虚弱的结果”，与较低的治疗失败风险相关（OR：0.6；CI：0.4-1.0；P：0.063），治疗失败的机会较高。无法检测到的病毒载量（OR：1.4；CI：1-2；P：0.061），总体病毒载量较低（OR：0.7；CI：0.5-1；P：0.067）。 HIV 的道德说教概念，例如“将 HIV 视为家庭罪恶的结果”，与较高的机会性感染风险（OR：1.8；CI：1.1-3；P：0.018）和较高的治疗失败风险相关（ OR：1.7；CI：0.7-1.1；P：0.066）。对某些形式的治疗（如宫颈癌筛查）的宗教反对与较高的精神问题风险（OR：2.2；CI：1.35-3.68；P：0.002）和较高的机会性感染风险（OR：1.6；CI： 1.1-2.1；P：0.008）。宗教信仰显着影响了对艾滋病毒的概念、寻求健康的行为和冒险行为。据我们所知，这项研究是第一个提供证据，证明宗教和传统信仰和习俗与 YPLHIV 当前的健康结果和健康风险因素之间存在统计学上显着的关联。在津巴布韦。它也是第一个根据经验确定宗教信仰作为当前病毒载量结果预测因素的作用的研究。这些新知识可以为支持津巴布韦 YPLHIV 的情境化方法提供信息。© 2023。作者。

非老年癌症患者的衰弱评估经常被忽视，这可能是由于缺乏有效的衰弱筛查工具。本研究旨在评估两种现代衰弱筛查工具的性能，即佛兰德版本的分诊风险筛查工具 (fTRST) 和修改后的 5 项衰弱指数 (mFI-5)，与金标准综合老年评估 (GA) 进行比较）在非老年头颈癌 (HNC) 患者中。我们前瞻性地纳入了 2020 年 1 月至 2022 年 12 月期间在台湾三所学术医院接受根治性同步放化疗 (CCRT) 的 354 名年龄 < 65 岁新诊断 HNC 的连续患者。使用 GA、fTRST 和 mFI-5 对所有患者进行衰弱评估，以评估衰弱与治疗结果之间的关系。根据 GA、mFI-5 和 mFI-5，衰弱发生率分别为 27.1%、37.0% 和 42.4%。分别为fTRST。与 GA 相比，mFI-5 和 fTRST 在识别体弱患者方面表现出良好的预测价值。根据 GA、mFI-5 和 fTRST 定义的虚弱患者表现出较高的治疗相关并发症风险、不完整治疗和较差的基线生活质量 (QoL)。然而，只有 GA 对总体生存具有显着的预后价值。使用 fTRST 和 mFI-5 进行衰弱评估对于预测非老年 HNC 患者的治疗相关不良事件、治疗耐受性和生活质量很有价值。将衰弱评估纳入非老年癌症患者的管理中可以帮助识别高风险个体。然而，这些工具的性能各不相同，凸显了进一步验证和完善的必要性。版权所有 © 2023。由 Elsevier Ltd 出版。

基于西妥昔单抗的化疗是治疗复发性和/或转移性头颈部鳞状细胞癌 (R/M SCCHN) 的标准一线治疗方法。然而，很少有研究报道由 PCE 方案（紫杉醇卡铂西妥昔单抗）随后免疫检查点抑制剂组成的治疗序列的生存数据。我们回顾性评估了 37 例口腔、口咽、下咽和喉部的 R/M SCCHN 患者2016 年 12 月至 2021 年 7 月期间，在国家癌症中心东医院接受 PCE 作为一线治疗，随后接受纳武单抗作为二线治疗的患者。为了进行比较，我们还分析了 14 名在 PCE 后未接受纳武单抗治疗的患者。在 37 名接受纳武单抗治疗的患者中，接受纳武单抗治疗后，PCE 的总体缓解率 (ORR) 为 48.6%，中位缓解时间和中位无进展生存期 (PFS) 分别为 2.1 个月（范围：0.8-4.8）和 4.4 个月。在纳武单抗阶段，ORR 为 10.8%。 23名患者接受了三线治疗。中位 PFS2、PFS3 和总生存期 (OS) 分别为 6.8、11.6 和 19.5 个月。 PD-L1 表达的亚组分析显示 OS 没有显着差异。对对照组的分析显示，与未接受纳武单抗治疗的患者相比，接受纳武单抗治疗的患者 OS 有改善的趋势（HR 0.47，95% CI [0.19-1.13]，p = 0.084）。随后进行纳武单抗治疗的 PCE 显示出良好的生存结果，代表了 PCE 快速肿瘤反应的潜力，以及通过添加纳武单抗延长 OS 的潜力，无论综合阳性评分如何。版权所有 © 2023 Elsevier Ltd。保留所有权利。

近年来，我们对微生物群如何通过调节肿瘤微环境和全身免疫系统来影响癌症治疗反应和失败之间的平衡的理解迅速发展。针对癌症患者的微生物群干预措施是一个深入研究的领域。令人鼓舞的是，I-II 期临床试验表明，粪便微生物群移植等干预措施可以克服​​黑色素瘤患者对免疫检查点阻断的抵抗力，改善初治患者的治疗结果，并减少治疗引起的免疫毒性。在这里，我们综合了证据，表明微生物群是癌症治疗效果和治疗引起的急性和长期毒性的重要决定因素，并讨论了所涉及的复杂且相互关联的机制。我们还评估了微生物群靶向干预措施（包括细菌工程和噬菌体疗法）的潜力，以优化癌症治疗的反应和恢复。© 2023。Springer Nature Limited。

基于肝脏的腺相关病毒（AAV）基因疗法的开发面临着转基因表达效率和持久性有限的担忧。我们对静脉注射 AAV8 和 AAVrh10 载体超过 2 年的非人灵长类动物进行了评估，以更好地确定影响性能的转导机制。实现了非免疫原性转基因的高转导，尽管表达在最初的 90 天内下降，达到较低但稳定的稳态。超过 10% 的肝细胞含有载体 DNA 的单核结构域，尽管转基因表达丧失，但该结构域仍然存在。使用免疫原性转基因观察到载体 DNA 和 RNA 的更大减少。在不接近肝细胞癌相关基因的广泛分布的基因座中，在十分之一的细胞中检测到载体序列的基因组整合，包括复杂的多联体结构。我们的研究表明，灵长类动物肝细胞中 AAV 介导的转基因表达分两个阶段：来自游离基因组的高但短暂的表达，随后是低得多但稳定的表达，可能来自整合载体。© 2023。作者。

目前美国食品和药物管理局批准的嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞除共刺激结构域外，还含有 T 细胞受体 (TCR) 衍生的 δ 链作为细胞内激活结构域。 TCR 复合物的其他链（即 CD3δ、CD3ε 和 CD3γ（而不是 ζ））在 CAR 格式中的功能仍然未知。在本研究中，我们系统地设计了新的 CD3 CAR，每个 CAR 仅包含一个 CD3 胞内结构域。我们发现含有 CD3δ、CD3ε 或 CD3γ 胞质尾的 CAR 在体内的表现优于传统的 CAR T 细胞。转录组学和蛋白质组学分析揭示了活化电位、代谢和刺激诱导的 T 细胞功能障碍的差异，从机制上解释了抗肿瘤性能的增强。此外，CAR 的二聚化改善了它们的整体功能。使用这些 CAR 作为简约和合成的替代 TCR，我们已经确定磷酸酶 SHP-1 作为 CD3δ 的新相互作用伴侣，在其 C 端酪氨酸磷酸化上结合 CD3δ-ITAM。 SHP-1 减弱并抑制激活信号，从而可能防止疲劳和功能障碍。这些关于 T 细胞激活的新见解可以促进合成抗原受体的合理重新设计，以改善癌症免疫治疗。© 2023。作者。

调节性 T 细胞（Treg 细胞）有助于建立免疫耐受。然而，Treg 细胞在给定组织中控制特定类型免疫反应的精确效应机制仍未解决。通过同时研究系统自身免疫下不同组织来源的Treg细胞，在本研究中，我们表明白细胞介素（IL）-27是由肠道Treg细胞特异性产生的，可调节辅助T17细胞（TH17细胞）免疫。通过 Treg 细胞特异性 IL-27 消融，选择性增加小鼠肠道 TH17 细胞反应，导致肠道炎症和结肠炎相关癌症加剧，但也有助于预防肠道细菌感染。此外，单细胞转录组分析已鉴定出 CD83 CD62Llo Treg 细胞亚群，该亚群与之前鉴定为主要 IL-27 产生者的肠道 Treg 细胞群不同。总的来说，我们的研究揭示了一种新的 Treg 细胞抑制机制，对于控制特定组织中特定类型的免疫反应至关重要，并为组织特异性 Treg 细胞介导的免疫调节提供了进一步的机制见解。© 2023。作者，下施普林格自然美国公司的独家许可

单萜吲哚生物碱 (MIA) 代表一大类植物天然产物，具有针对多种适应症的上市药物活性，包括癌症、疟疾和高血压。卤化 MIA 已显示出改善的药物特性；然而，新型卤代 MIA 的合成仍然是一个挑战。在这里，我们展示了在面包酵母酿酒酵母中从头生物合成两种 MIA（蛇纹石和阿尔斯通宁）的平台，并将其用于系统地探索重构的 MIA 途径用于生产卤化 MIA 的生物催化潜力。由此，我们证明了单个卤代吲哚衍生物可转化为总共 19 种不同的新天然卤代蛇纹石和卤代阿司通类似物。此外，通过微生物 MIA 平台中修饰卤化酶的工艺优化和异源表达，我们记录了氯代阿司通的从头卤化和生物合成。总之，这项研究强调了一个微生物平台，用于酶法探索和生产具有治疗潜力的复杂天然和新天然 MIA。© 2023。作者。