环状RNA（circRNA）等非编码RNA在人体内含量丰富，影响多种疾病的发生和发展。非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的恶性肿瘤之一。关于circRNA在肺癌中的功能和机制的信息有限；因此，这个话题需要更多的探索。本研究的目的是鉴定肺癌中异常表达的circRNA，揭示其在NSCLC进展中的作用，为肺癌的诊断和治疗提供新靶点。采用高通量测序技术分析肺癌患者中差异性circRNA表达。采用 qRT-PCR 测定肺癌组织和血浆样本中 circHERC1 的水平。通过功能获得和丧失实验观察circHERC1对体外和体内肺癌细胞生长、侵袭和转移的影响。从机制上讲，进行了双荧光素酶报告基因测定、荧光原位杂交 (FISH)、RNA 免疫沉淀 (RIP) 和 RNA Pull-down 实验，以确认 circHERC1 的潜在机制。 FOXO1 的核细胞质定位通过核细胞质分离和免疫荧光测定。通过 RNA Pull-down、RNA 免疫沉淀 (RIP) 和蛋白质印迹测定验证了 circHERC1 与 FOXO1 的相互作用。通过裸鼠皮下和尾静脉注射验证circHERC1在体内的增殖和迁移能力。circHERC1在肺癌组织和细胞中显着上调，circHERC1的异位表达显着促进增殖、侵袭和转移，并抑制肺细胞凋亡体外和体内的癌细胞。然而，敲除 circHERC1 会产生相反的效果。 CircHERC1主要分布在细胞质中。进一步的机制研究表明，circHERC1作为miR-142-3p的竞争性内源RNA，缓解miR-142-3p对其靶标HMGB1的抑制作用，激活MAPK/ERK和NF-κB通路，促进细胞迁移和侵袭。更重要的是，我们发现circHERC1可以结合FOXO1并将其隔离在细胞质中，调节反馈AKT通路。 FOXO1在细胞质中的积累和核排斥促进细胞增殖并抑制细胞凋亡。 CircHERC1是一种促进NSCLC肿瘤功能的新型circRNA，可能作为NSCLC潜在的预后生物标志物和治疗靶点。CircHERC1是一种促进NSCLC肿瘤功能的新型circRNA，可能作为NSCLC潜在的诊断生物标志物和治疗靶点。我们的研究结果表明，circHERC1通过调节miR-142-3p/HMGB1轴并激活MAPK/ERK和NF-κB通路来促进NSCLC细胞的侵袭和转移。此外，circHERC1 可通过将 FOXO1 隔离在细胞质中来调节 AKT 活性和 BIM 转录，从而促进细胞增殖并抑制细胞凋亡。© 2023。作者。

与单一疗法相比，PD-1阻断剂和IL-2的联合疗法显着提高了抗肿瘤疗效。联合疗法产生协同效应的潜在机制仍然是个谜。在这里，我们表明，PD-1 连接导致膜相关 E3 泛素连接酶 MARCH5 的 BATF 依赖性转录诱导，介导 K27 连接的多泛素化和常见细胞因子受体 γ 链 (γc) 的溶酶体降解。 PD-1 连接还会激活 SHP2，后者使 γcY357 去磷酸化，导致 γc 家族细胞因子触发的信号传导受损。相反，PD-1 阻断可恢复 γc 水平和活性，从而使 CD8 T 细胞对 IL-2 敏感。我们还鉴定了匹伐他汀钙作为 MARCH5 的抑制剂，与 PD-1 阻断和 IL-2 联合显着提高小鼠抗肿瘤免疫治疗的疗效。我们的研究结果揭示了 PD-1 信号传导拮抗 γc 家族细胞因子触发的免疫激活的机制，并证明可以利用潜在机制来提高癌症联合免疫疗法的疗效。© 2023。作者。

蓝藻是具有不同生物活性的有前景的次级代谢产物的潜在来源，包括抗菌、抗病毒、抗真菌、抗原虫和抗癌活性。为了对抗抗生素耐药性的出现，迫切需要新药，而蓝藻代谢物可以构成替代的新型抗菌药物。其胞外多糖的化学复杂性表明它们有可能成为具有多种生物活性的生物活性分子。本研究旨在从新分离的蓝藻 S. algini MNE ON864447 中生产和优化一种新型藻酸盐聚合物，除了其有前途的抗菌活性之外。我们成功地从尼罗河中分离出了一种新的蓝藻菌株，S. algini MNE ON864447，它产生藻酸盐作为细胞外聚合物。分离的蓝藻藻酸盐通过一系列测试进行鉴定，包括 FTIR、TLC、HPLC、GC-MS 和 1H NMR。 Plackett-Burman 统计设计表明，工作体积 (X1)、培养期 (X2) 和接种量 (X3) 是影响藻酸盐生产的最重要变量。经过 20 天的培养期后，在 400 mL 培养基/L 锥形瓶中使用 4% 接种量时，获得了最高的藻酸盐产量 (3.57 g/L)。提取的海藻酸盐对革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌均表现出有效的抗菌活性，链球菌突变体 (NCTC10449) 是对纯化蓝藻藻酸盐最敏感的测试病原体，在 10 mg/mL 纯化藻酸盐下，抑菌圈直径为 34±0.1 mm而霍乱弧菌 (NCTC 8021) 的敏感度最低，在相同的蓝藻藻酸盐浓度下，抑菌圈直径为 22.5±0.05 毫米。这种抗菌活性是抗菌药物开发的关键一步，并对对抗多重耐药细菌提出了新的挑战。© 2023。作者。

放化疗 (CRT) 联合顺铂是局部晚期头颈鳞状细胞癌 (LA-SCCHN) 患者的非手术明确治疗的标准治疗方法。然而，CRT 与严重的晚期不良事件增加相关，包括吞咽功能障碍、口干症、耳毒性和甲状腺功能减退症。很少有旨在在不影响治疗结果的情况下实现微创 CRT 的策略取得成功。本研究的目的是确认临床 III-IVB 期 LA- 患者的治疗失败时间 (TTF) 方面，40 Gy 的减少剂量预防性放射与 56 Gy 标准剂量预防性放射相比具有非劣效性。 SCCHN。本研究是一项多中心、双组、开放标签、随机 III 期试验。排除 p16 阳性口咽癌的 LA-SCCHN 患者被随机分配至标准组或实验组。双臂给予肿瘤总剂量为 70 Gy，同时给予 100 mg/m2 顺铂。对于预防领域，标准组中的患者使用同步积分加强 (SIB56) 接受 35 次分次 56 Gy 的总剂量，持续 7 周，而实验组中的患者使用两步方法接受 40 Gy 20 次分次的总剂量，持续 4 周（ 2-步骤40)。 5年内将从52家日本机构总共招募400名患者。主要终点是 TTF，次要终点是总生存期、完全缓解率、无进展生存期、局部无复发生存期、急性和晚期不良事件、生活质量评分和吞咽功能评分。 2-step40 程序在 TTF 方面不低于标准组，在安全性终点方面优于标准组，对于确定性 CRT 来说，2-step40 程序是比 SIB56 更有用的治疗方法。该试验已在日本临床试验注册中心注册为 jRCTs031210100 ( https ://jrct.niph.go.jp/latest-detail/jRCTs031210100）。注册日期：2021 年 5 月。© 2023。作者。

在包括转移性乳腺癌在内的多种癌症中观察到成纤维细胞激活蛋白（FAP）表达上调，这促使人们研究用于诊断和治疗目的的小分子抑制剂。虽然使用 68 Ga 或 18F 标记的 FAPi 单体进行 PET/CT 成像在乳腺癌诊断中的诊断价值已得到证实，但仍迫切需要治疗类似物。这项回顾性研究旨在评估 [177Lu]Lu-DOTAGA.FAPi 二聚体放射性核素治疗对于既往接受过 [68 Ga]Ga-DOTA.SA.FAPi PET/CT 扫描的晚期乳腺癌患者的安全性和有效性。确认FAP的表达。2020年11月至2023年3月期间，采用富有同情心的治疗方法对经过重度治疗的晚期乳腺癌患者进行[177Lu]Lu-DOTAGA.FAPi二聚体放射性核素治疗。 19 名转移性乳腺癌患者（18 名女性，1 名男性）参与了这项研究，平均年龄为 44.6±10.7 岁。治疗间隔为 8 至 12 周，中位随访时间为 14 个月。该研究的主要目的是使用 [68 Ga]Ga-DOTA.SA.FAPi PET/CT 扫描评估分子反应，并根据 PERCIST 标准进行反应评估。次要终点包括总生存期 (OS)、无进展生存期 (PFS)、临床反应评估和使用 CTCAE v5.0 指南的安全性评估。总共进行了 65 个周期，平均累积活性为 19 ± 5.7 GBq（ [177Lu]Lu-DOTAGA.FAPi 二聚体的范围为 510±±154 mCi)，范围为 11 至 33.3 GBq（300 至 900 mCi）。周期数从 2 到 6 不等，中位数为 3 个周期。治疗方案包括对患者进行不同数量的周期：具体而言，五名患者接受两个周期，九名患者接受三个周期，一名患者接受四个周期，四名患者接受六个周期。大多数患者患有浸润性/浸润性导管癌（94.7%），而一小部分患者患有浸润性小叶癌（5.3%）。所有患者均出现骨转移，其中 5 例伴有肝脏转移，7 例出现脑转移。使用 [68 Ga]Ga-DOTA.SA.FAPi PET/CT 扫描进行的疗效评估显示，所评估的 16 名患者中有 25% 获得部分缓解，而 37.5% 则出现疾病进展。根据VAS缓解标准，26.3%达到完全缓解，15.7%有部分缓解，42%显示最小缓解，11%疾病稳定，5%无缓解。临床疾病控制率良好，95%的患者实现疾病控制。临床客观缓解率为84%。中位随访期为 14 个月。在分析时，中位总生存期为 12 个月，中位无进展生存期为 8.5 个月。值得注意的是，在研究期间没有观察到严重的血液学、肾或肝毒性、电解质失衡或3级或4级不良事件。研究结果表明[177Lu]Lu-DOTAGA.FAPi二聚体治疗耐受性良好、安全、对治疗终末期转移性乳腺癌患者有效。 [177Lu]Lu-DOTAGA.FAPi 二聚体治疗在晚期乳腺癌患者中表现出良好的疗效，疾病控制率高、反应结果良好、安全性可接受。需要进一步的研究和更长时间的随访来评估长期结果并验证这些发现。© 2023。作者获得 Springer-Verlag GmbH 德国（Springer Nature 旗下公司）的独家许可。

肺栓塞（PE）后残留肺血管阻塞（RPVO）很常见，但其与纤维蛋白凝块特性的关系尚不清楚。我们研究了血栓前状态和纤溶低下标志物是否可以识别 RPVO 患者。在 79 名血压正常的非癌症急性 PE 患者（年龄 56±13.3 岁）中，我们测定了纤维蛋白凝块通透性 (Ks)、凝块溶解时间 (CLT)、内源性凝血酶潜力 (入院时开始抗凝治疗前、抗凝治疗 5-7 天后和 3 个月后进行 ETP）、纤溶蛋白、氧化应激标记物和 E-选择素。 PE 后 3-6 个月使用计算机断层扫描血管造影诊断 RPVO。 RPVO 患者 (n = 23, 29.1%) 在基线时具有较高的简化肺栓塞严重指数 (sPESI) (P = 0.004)、较高的 N 端脑钠尿前肽(P = 0.006) 和更高的 D-二聚体 (P = 0.044)。与无 RPVO 的患者相比，基线时和入院后 5-7 天的 Ks 较低（P<0.001），CLT 较长（P<0.05），但 3 个月时则不然。仅在 3 个月时，RPVO 患者的 E-选择素就升高了 40.6% (P<0.001)。通过多变量逻辑回归，基线 Ks（优势比 [OR] 0.010，95% 置信区间 [CI] 0.001-0.837，P = 0.042，每 10- 9 cm2），基线 D-二聚体（OR 1.105，95% CI 1.000- 1.221，P = 0.049，每 100 ng/ml）和 3 个月后 E-选择素水平（OR 3.874，95% CI 1.239-12.116，P = 0.020，每 1 ng/ml）与 RPVO 相关。抗凝的特点是入院时形成较致密的纤维蛋白凝块，并在 3 个月时形成较高的 E-选择素。这些参数可能是潜在的新 RPVO 风险因素，需要在独立队列中进行进一步评估。© 2023。作者。

Fringe是一种糖基转移酶，参与肿瘤的发生和转移。然而，目前缺乏对Fringe家族成员疯狂边缘（LFNG）、躁狂边缘（MFNG）、激进边缘（RFNG）在人类癌症中的全面分析。在这项研究中，我们对33个Fringe家族成员进行了泛癌分析。癌症类型以及来自癌症基因组图谱 (TCGA) 项目的转录组、基因组、甲基化数据。通过使用多个数据库（例如cBioPortal、Human Protein Atlas、GeneCards、STRING、MSigDB）研究Fringe家族成员表达与患者总生存率、拷贝数变异、甲基化、基因本体富集和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）之间的相关性、TISIDB 和 TIMER2。进行体外实验和免疫组织化学测定来验证我们的发现。LFNG、MFNG、RFNG 的高表达水平与多种癌症的总体生存率较差密切相关，特别是在胰腺腺癌 (PAAD)、葡萄膜黑色素瘤 (UVM) 和脑低级神经胶质瘤（LGG）。拷贝数变异分析显示，LFNG 的二倍体和增益突变在 PAAD 和胃腺癌 (STAD) 中显着增加，并且与启动子区域的甲基化水平显着相关。这些Fringe家族成员的高表达组和低表达组之间的显着差异基因被发现在免疫反应和T细胞激活途径、细胞外基质粘附途径、RNA剪接和离子转运途径中一致富集。肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 丰度与 LFNG、MFNG 和 RFNG 表达之间的相关性表明，高 LFNG 表达与较低的 TIL 水平相关，特别是在 PAAD 中。利用胰腺癌PANC1细胞进行的体外实验表明，LFNG过表达促进细胞增殖和侵袭。免疫组织化学检测90例PAAD患者验证了LFNG的表达水平及其与预后的关系。我们的研究为LFNG、MFNG和RFNG的表达、突变、拷贝数、启动子甲基化水平变化以及预后价值提供了相对全面的了解在不同的肿瘤中。高 LFNG 表达可能作为 PAAD 的不良预后分子标志物。© 2023。作者。

尽管 BCR::ABL1 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的开发使慢性粒细胞白血病 (CML) 成为可控制的疾病，但在急变期 (BP) 进展期间获得耐药性仍然是一个严峻的挑战。在这里，我们将 FLT3（急性髓系白血病 (AML) 最常见的突变驱动因素之一）重新定位为 BP-CML 的预后标志物和治疗靶点。我们生成了表达 BCR::ABL1 TKI 耐药 CML 细胞的 FLT3，并入组了阶段 -特定的 CML 患者队列，以获得未配对和配对的连续标本，并验证 FLT3 信号在 BP-CML 患者中的作用。我们在动物和患者研究中进行了多组学方法，通过建立 (1) FLT3 驱动的耐药性的分子机制，(2) FLT3 蛋白表达的诊断方法，证明 FLT3 作为 BP-CML 可行靶点的临床可行性和定位，（3）FLT3信号传导与CML预后之间的关联，以及（4）针对FLT3 CML患者的治疗策略。我们重新定位FLT3在BP-CML耐药性获得中的重要性，从而对FLT3 BP进行新分类-CML亚组。从机制上讲，CML 细胞中的 FLT3 表达激活了 FLT3-JAK-STAT3-TAZ-TEAD-CD36 信号通路，从而赋予对多种 BCR::ABL1 TKI 的耐药性，且与复发性 BCR::ABL1 突变无关。值得注意的是，FLT3 BP-CML 患者的预后明显低于 FLT3- 患者。值得注意的是，我们证明，在患者来源的 FLT3 BCR::ABL1 细胞和小鼠异种移植模型中，重新利用 FLT3 抑制剂联合 BCR::ABL1 靶向治疗或单独使用 ponatinib 单一治疗可以克服耐药性并促进 BP-CML 细胞死亡。 ，我们通过 FLT3-JAK-STAT3-TAZ-TEAD-CD36 信号通路将 FLT3 重新定位为 CML 进展的关键决定因素，该信号通路可促进 TKI 耐药并预测 BP-CML 患者的预后较差。我们的研究结果开辟了新的治疗机会，利用了不同类型恶性肿瘤之间未描述的联系。© 2023。作者。

标志物阴性临床 IIA/B 期精原细胞瘤或非精原细胞瘤患者面临治疗挑战，因为 20-30% 的患者可能具有非恶性组织学特征。 MicroRNA 371a-3p (miR371) 可能是睾丸生殖细胞肿瘤 (TGCT) 中具有诊断和预测特性的生物标志物。我们评估了该生物标志物在临床 IIA/B 期 TGCT 中识别是否存在淋巴结转移 (LNM) 的预测准确性。在一组连续 24 名标志物阴性临床 IIA/B 期 TGCT 患者（n = 15 名精原细胞瘤，n = 9 非精原细胞瘤）中，在保留神经的腹膜后淋巴结切除术前 1 天评估血清 miR371。组织学显示 22/24 名患者 (91.7%) 存在转移性 TGCT，其中 22 名转移患者中有 20 名 (90.9%) 的 miR371a 结果呈阳性。组织学显示一名患者没有恶性肿瘤，另一名患者没有淋巴瘤，两人的 miR371a 检测结果均呈阴性。另外一名患有纯畸胎瘤的患者和一名患有显微镜下精原细胞瘤 LNM 的患者的 miR371a 结果呈假阴性。 miR371 检测的敏感性为 90.9%，特异性为 50%。阳性预测值为100.0%，阴性预测值为75.0%。根据现有数据，miR371a 代表了一种高度可靠的个性化肿瘤标志物，可用于预测标志物阴性 TGCT 中低容量腹膜后 LNM 的存在。 miR371 有可能被纳入淋巴结不明男性的诊断工具中，以避免不必要的治疗和相关毒性。患者摘要：我们的研究表明，生物标志物 miR371 的血液检测对于预测 IIA/B 期睾丸癌患者是否存在淋巴结转移高度可靠。对于结果模棱两可的患者，使用此测试可能有助于避免不必要的治疗。版权所有 © 2023 欧洲泌尿外科协会。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。

细胞毒性淋巴细胞（例如自然杀伤细胞和 CD8 T 细胞）的正常功能对于有效的癌症免疫和免疫治疗反应至关重要。这些细胞的分化由多种转录因子 (TF) 控制，包括激活蛋白 (AP)-1 家族的成员。 AP-1家族成员的活性受到多种免疫信号通路的调节，这些信号通路可以通过激活或抑制受体以及细胞因子来触发。 AP-1 转录因子控制的靶基因对于产生对病原体或恶性肿瘤的免疫力至关重要。在这里，我们概述了目前对 AP-1 TF 如何调节细胞毒性淋巴细胞的理解。版权所有 © 2023 作者。由爱思唯尔有限公司出版。保留所有权利。