Recepteur d'origin nantais (RON, MST1R) 是一种单跨膜受体酪氨酸激酶 (RTK)，在多种癌症（包括各种实体瘤）中异常表达。自然存在的 RON 剪接亚型，尤其是那些组成型激活的剪接亚型，如何影响肿瘤发生和治疗反应，目前尚不清楚。在这里，我们发现激活的 RON 的存在可能是结直肠癌患者组织中对抗 EGFR（西妥昔单抗）治疗产生耐药性的一个可能因素。此外，我们还阐明了 RON、RON Δ155、Δ160 和 Δ165 的三种剪接变体作为癌细胞系中肿瘤驱动因素的作用。随后，我们设计了一种 RON 抑制剂 WM-S1-030，以抑制磷酸化，从而抑制三种 RON 变体以及野生型的激活。具体而言，WM-S1-030 治疗可有效抑制表达 RON 变体 Δ155、Δ160 和 Δ165 的实体瘤中的肿瘤生长。我们的研究评估了取决于 KRAS 基因型的 RON 致癌活性的两种机制，包括三聚体复合物中 EGFR 和 Src 的激活以及 β-连环蛋白的稳定。在免疫治疗方面，WM-S1-030 在抗 PD-1 耐药细胞衍生的小鼠模型中引发了显着的抗肿瘤免疫，这可能是通过抑制巨噬细胞的 M1/M2 极化来实现的。这些发现表明，WM-S1-030 可以开发为表达这三种 RON 变体的癌症患者的新治疗选择。© 2023。作者获得 ADMC Associazione Differenziamento e Morte Cellulare 独家许可。

哺乳动物 SWI/SNF 染色质重塑复合物移动并驱逐基因启动子和增强子处的核小体，以调节 DNA 访问。尽管 SWI/SNF 亚基在疾病中通常会发生突变，但由于我们无法预测 SWI/SNF 基因靶点以及功能意义方面的研究相互矛盾，治疗选择受到限制。在这里，我们利用 SWI/SNF 重塑的速效抑制剂来阐明 SWI/SNF 的直接靶点和作用。阻断 SWI/SNF 活性会导致染色质可及性和转录迅速全面丧失。尽管抑制在大多数增强子中持续存在，但我们发现了 EP400/TIP60 重塑子的补偿作用，它在 SWI/SNF 长期丢失期间重建了大多数启动子的可及性。事实上，我们在癌细胞系和人类癌症患者数据中观察到 EP400 和 SWI/SNF 之间的综合致死率。我们的数据定义了一组分子基因组特征，可准确预测不同癌细胞系中对 SWI/SNF 抑制的基因敏感性，从而提高 SWI/SNF 抑制剂的治疗潜力。版权所有 © 2023 Elsevier Inc. 保留所有权利。

过去十年中，转化研究和靶向治疗的发展改变了上皮性卵巢癌 (EOC) 的治疗格局。然而，复发性卵巢癌继续对治疗干预提出巨大挑战，需要创新策略来优化治疗结果。目前的研究重点是开发针对 DNA 修复途径潜在耐药途径的药物。然而，其中一些疗法的成本和毒性令人望而却步，并且大多数患者无法参加临床试验。节拍化疗的特点是连续给予低剂量化疗药物，无需长时间治疗中断，已成为一种有前途的方法，其潜在影响超出了复发情况。它主要通过抑制血管生成和激活宿主免疫系统发挥作用。我们在此回顾节拍化疗的作用机制，以及其目前的作用、局限性以及在上皮性卵巢癌治疗中进一步研究的途径。版权所有 © 2023。由 Elsevier B.V. 出版。

精准医学是一项重大成就，在过去十年中影响了晚期胆管癌 (CCA) 患者的治疗。 CCA 的分子分析已确定了可靶向的改变，例如成纤维细胞生长因子受体 2 (FGFR-2) 融合，从而导致了多种化合物的开发。尽管反应率良好，尤其是最新一代 FGFRi，但仍有一部分患者无法达到治疗的放射学反应，或者最好的反应是疾病进展。此外，对于对治疗有反应的患者，经常会产生继发性耐药性，并且这种耐药性的机制尚不完全清楚。本综述将总结 FGFR 抑制剂在 CCA 中的开发现状、其作用机制、活性以及假设的耐药机制。版权所有 © 2023 Elsevier Ltd. 保留所有权利。

与其他恶性肿瘤相比，原发性前列腺癌和去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的肿瘤微环境（TME）相对缺乏免疫浸润。虽然雄激素剥夺疗法 (ADT) 在局限性前列腺癌中诱导复杂的免疫浸润，但对转移性去势敏感型前列腺癌 (mCSPC) 中 TME 的组成以及 ADT 和其他治疗在这种情况下的作用知之甚少。在这里，我们对参与 2 期临床试验 (NCT03951831) 的患者的转移部位进行了全面的单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 分析，该试验评估了标准护理化疗激素疗法与抗 PD-1 相结合的效果免疫疗法。我们对 TME 亚群进行了基于蛋白质活性的纵向分析，揭示了跨多个转移部位保守的免疫亚群。我们还观察了这些免疫亚群响应治疗的动态变化以及与临床结果的相关性。我们的研究发现了一种具有治疗抵抗性、转录上独特的肿瘤亚群，其在难治性患者中的细胞数量会增加。版权所有 © 2023。由 Elsevier Inc. 出版。

尽管黑人比非西班牙裔白人更有可能患上前列腺癌并死于前列腺癌，但指导黑人前列腺特异性抗原 (PSA) 筛查方案的数据有限。本研究根据活检前 PSA 水平调查了自我认定的黑人退伍军人患前列腺癌的风险是否高于预期。多变量逻辑回归模型估计可预测 75,295 名黑人和 207,658 名白人在首次活检时诊断出前列腺癌的可能性男性退伍军人。自我认定的种族、首次 PSA 测试时的年龄、活检前 PSA、首次活检时的年龄、吸烟状况、他汀类药物使用和社会经济因素被用作预测因素。根据不同 PSA 水平的逻辑模型，计算了首次前列腺活检时癌症检测的调整预测概率。在控制 PSA 和其他协变量后，黑人退伍军人在第一次前列腺活检时被诊断出前列腺癌的可能性比白人高 50%退伍军人（优势比 [OR]，1.50；95% CI，1.47-1.53​​；p < .001）。在 PSA 水平为 4.0 ng/mL 时，黑人患前列腺癌的概率为 49%，而白人患前列腺癌的概率为 39%。该模型表明，PSA 为 4.0 ng/mL 的黑人退伍军人患前列腺癌的风险与 PSA 为 13.4 ng/mL 的白人退伍军人相当。研究结果表明，在任何给定的 PSA 水平下，黑人男性更有可能罹患前列腺癌。比白人男性更容易患前列腺癌。需要进行前瞻性研究，以更好地评估黑人男性和其他高危人群中 PSA 筛查的风险和益处。© 2023 美国癌症协会。

难治性/复发性儿童急性白血病在临床上仍然具有挑战性，需要新的治疗策略。在细胞毒性免疫细胞中表达的自然杀伤组 2D (NKG2D) 受体与其配体 (NKG2DL) 之间的相互作用对于抗白血病免疫监视非常重要，NKG2DL 在白血病细胞中表达上调。然而，白血病细胞可能会发展出NKG2DL脱落和/或下调等免疫逃逸策略。在本报告中，我们分析了NKG2D嵌合抗原受体（CAR）重定向记忆（CD45RA-）T细胞的体外和小鼠模型中的抗白血病活性T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL)。我们还在体外探索了可溶性NKG2DL（sNKG2DL）如何影响NKG2D-CAR T细胞的细胞毒性以及NKG2D-CAR T细胞对Jurkat细胞基因表达和体内功能的影响。在体外，我们发现NKG2D-CAR T细胞靶向白血病细胞并表现出对 sNKG2DL 所产生的免疫抑制作用的抵抗力。在体内，NKG2D-CAR T 细胞控制了 T 细胞白血病负担并提高了治疗小鼠的存活率，但未能治愈动物。经过 CAR T 细胞治疗后，Jurkat 细胞上调与增殖、存活和干性相关的基因，并且在体内，它们表现出白血病起始细胞的功能特性。此处提供的数据表明，与其他治疗方法相结合，NKG2D-CAR T细胞可能是儿科 T-ALL 的一种新型治疗方法。版权所有 © 2023 Ibáñez-Navarro、Fernández、Escudero、Esteso、Campos-Silva、Navarro-Aguadero、Leivas、Caracuel、Rodríguez-Antolín、Ortiz、Navarro-Zapata、Mestre-Durán 、伊斯基耶多、巴拉格尔-佩雷斯、费雷拉斯、马丁内斯-洛佩斯、瓦莱斯-戈麦斯、佩雷斯-马丁内斯和费尔南德斯。

SARS-CoV-2 的 Omicron 变种由于其高传染性，已迅速成为世界范围内的主导毒株，尽管它的致病性似乎比以前的毒株要低。然而，患有血液恶性肿瘤 (HM) 和 COVID-19 的个体仍然容易受到严重感染和死亡，特别是患有慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 和接受嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 治疗的患者。在开始化疗或免疫抑制治疗之前，血液科医生应彻底评估患者血液疾病的严重程度以及感染 SARS-CoV-2 的潜在风险。强烈建议接种疫苗和加强剂量，疫苗反应不佳的患者可能会受益于长效 COVID-19 中和单克隆抗体（例如 Evusheld）。建议尽早使用小分子抗病毒药物来治疗 HM 患者中的轻度 COVID-19，而患有严重免疫缺陷的患者可能会受益于 SARS-CoV-2 中和单克隆抗体治疗和高滴度 COVID-19 恢复期血浆 (CCP)。对于中重度病例，可给予小剂量糖皮质激素联合早期抗病毒治疗，如果病情持续或恶化，可加用细胞因子受体拮抗剂或JAK抑制剂。在血液系统恶性肿瘤的治疗中，对于CLL、急性白血病（AL）、低危骨髓增生异常综合征（MDS）优先选择延迟化疗，但如果病情进展，则需要适当调整治疗剂量和频率，避免抗CD20单克隆抗体、CAR-T和造血干细胞移植（HSCT）。患有慢性粒细胞白血病（CML）和骨髓增生性肿瘤（MPN）的患者可以继续当前的治疗。更重要的是，非药物保护措施、新疫苗和抗病毒药物的开发以及免疫功能低下人群突变的监测尤为重要。版权所有 © 2023 郭、郑和冯。

我们报告一例成人造血干细胞捐献者在干细胞捐献过程中出现活动性严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染，最终移植成功完成，没有SARS-CoV-2传播。一名 34 岁女性被诊断患有急性淋巴细胞白血病，接受半倍体造血干细胞移植 (HSCT) 的报告。患者和捐赠者在移植前均接受了三剂灭活 SARS-CoV-2 疫苗。 PB-HSC是供体在感染SARS-CoV-2（轻度）过程中采集的，患者移植后未出现与SARS-CoV-2相关的症状。常规检测核酸和抗原均为阴性。在当前Omicron疫情和人群疫苗接种率较高的背景下，即使对于免疫功能低下的患者，从受感染的捐赠者那里接受PB-HSC也是可行的。这也为我们后期捐助者的选择提供了一些参考。© 2023 The Authors。

mTOR 通路通过调节 FANCD2 表达在内在化疗耐药中发挥关键作用；然而，mTOR 调节 FANCD2 表达和相关抑制剂的潜在机制尚未明确阐明。我们之前证明，小蜈蚣 (C. minima) 提取物通过抑制 FANCD2 活性发挥有希望的化学增敏作用。在此，我们的目的是鉴定 C. minima 中的生物活性化学增敏剂并阐明其潜在机制。免疫印迹、免疫荧光、流式细胞术、彗星测定、siRNA 转染和动物模型。采用在线SynergyFinder软件测定ArC与化疗药物对NSCLC细胞的协同作用。本研究发现ArC与顺铂（CDDP）、丝裂霉素C（MMC）等DNA交联药物具有协同细胞毒作用在非小细胞肺癌细胞中。 ArC 处理显着降低 NSCLC 细胞中 FANCD2 的表达，从而减弱 CDDP 诱导的 FANCD2 核灶形成，导致 DNA 损伤和细胞凋亡。此外，ArC 抑制 mTOR 通路并显着减弱 mTOR 介导的 E2F1（FANCD2 的关键转录因子）的表达。此外，ArC 和 CDDP 的共同给药通过抑制肿瘤组织中的 mTOR/FANCD2 信号传导，在 A549 异种移植小鼠模型中发挥协同抗癌作用。这些发现表明，ArC 通过抑制 mTOR 来抑制 DNA 交联药物诱导的 DNA 损伤反应/E2F1/FANCD2 信号轴，充当化学增敏剂。这提供了对ArC抗癌机制的深入了解，并提供了一种潜在的组合抗癌治疗策略。本文受版权保护。版权所有。