罕见病药物开发面临许多挑战，罕见肿瘤学适应症也不例外。为了了解与临床药理学原理在罕见肿瘤产品开发中的应用相关的监管环境，我们回顾了 2019 年 1 月至 2023 年 3 月期间美国 FDA 批准的 39 项公开信息。目的是了解预期的临床药理学研究和知识以此类批准为基础。还审查了模型知情药物开发（MIDD）应用，因为此类方法预计将在填补罕见肿瘤学的临床药理学空白方面发挥关键作用，因为罕见肿瘤学的临床试验数量和规模可能仍然很小。研究结果强调了临床药理学如何为有效性证据、剂量优化以及影响药物行为的内在和外在因素的阐明做出贡献。在许多 NDA/BLA 中，临床药理学研究通常与建模相结合。在收到的上市后要求 (PMR) 中，18% 用于剂量优化，49% 用于 DDI，8% 用于 QTc，49% 用于特定人群，5% 用于食物效应。针对 11 种生物制剂提交的免疫原性发布了两项上市后承诺 (PMC)。 15%（39 份中的 6 份）提交的材料使用最大耐受剂量 (MTD) 将其分子推进到 2 期研究。其中 3 项获得 PMR 批准，用于剂量优化。 3  3 是最普遍的 1 期设计，在 74% 的新药申请 (NDA)/生物制品许可申请 (BLA) 审查中使用。 Rest 使用 BLRM、BOIN 或 mTPi 等创新方法，其中 BLRM 是最常见的。无缝的临床药理学和 MIDD 方法对于罕见肿瘤药物的开发至关重要。© 2023。作者获得 Springer Science Business Media, LLC（Springer Nature 旗下公司）的独家许可。

肺癌是全球第二大常见癌症，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占大多数病例。非小细胞肺癌患者通过针对免疫检查点的免疫疗法获得了巨大的生存获益。糖皮质激素 (GC) 经常用于缓解癌症相关症状、非癌症相关症状的支持治疗以及免疫相关不良事件 (irAE) 的管理。本研究的目的是阐明糖皮质激素在接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的晚期 NSCLC 患者中使用的安全性和预后意义。该研究检索了 PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、China Biology Medicine Disc 等出版物、中国国家知识基础设施、万方数据和中国科技期刊数据库截至2022年3月1日，并进行荟萃分析以评估糖皮质激素使用对总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的影响根据现有数据，在接受 ICI 治疗的 NSCLC 患者中。该研究计算了汇总风险比（HR）和95％置信区间（CI）。该研究纳入了25篇文献的数据，主要是回顾性的，共纳入8713名患者。与不服用 GC 的患者相比，服用 GC 的患者肿瘤进展和死亡的风险更高（PFS：HR = 1.57，95% CI：1.33-1.86，P <0.001；OS：HR = 1.63，95% CI：1.41-1.88 ，P <0.001）。用于治疗癌症相关症状的 GC 对 PFS 和 OS 均造成明显的负面影响（PFS：HR = 1.74，95% CI：1.32-2.29，P <0.001；OS：HR = 1.76，95% CI：1.52-2.04， P <0.001）。然而，用于 irAE 管理的 GC 并未对预后产生负面影响（PFS：HR = 0.68，95% CI：0.46-1.00，P = 0.050；OS：HR = 0.53，95% CI：0.34-0.83，P = 0.005），用于非癌症相关适应症的 GC 对预后没有影响（PFS：HR = 0.92，95% CI：0.63-1.32，P = 0.640；OS：HR = 0.91，95% CI：0.59-1.41，P = 0.680)。在接受 ICI 治疗的晚期 NSCLC 患者中，使用 GC 来缓解癌症相关症状可能会导致 PFS 和 OS 更差，表明它们会增加肿瘤进展和死亡的风险。但是，在接受 ICI 治疗的 NSCLC 患者中，使用 GC 来治疗 irAE 可能是安全的，并且使用 GC 来治疗非癌症相关症状可能不会影响 ICI 的生存获益。因此，在个体化临床管理中，GCs给药前必须谨慎、合理评估适应症。版权所有©2023中华医学会，由Wolters Kluwer, Inc.制作，CC-BY-NC-ND许可。

自噬对于通过溶酶体的降解作用去除、降解和回收受损的细胞器、蛋白质和脂质非常重要。除了其分解代谢功能外，自噬在癌症和病毒介导的肿瘤发生中也很重要，包括人乳头瘤病毒 (HPV) 阳性癌症。 HPV 感染是头颈癌 (HNC) 子集的主要危险因素，目前尚无针对性的治疗方法。在此，我们评估了 HPV 阳性 HNC 中的自噬功能。我们发现，与 HPV 阴性细胞相比，HPV 阳性 HNC 细胞的自噬过程存在转录和功能损伤，HPV 阴性细胞通过敲低细胞转化的驱动因素 HPV E6/E7 癌蛋白而重新激活。我们发现癌蛋白 c-MYC 在 HPV 阳性细胞系中稳定并被触发。由于 c-MYC 竞争，这导致 MiT/TFE 转录因子与其自噬靶标的结合减少。因此，c-MYC的敲除诱导HPV阳性HNC细胞中自噬和溶酶体基因的上调，以及蛋白质水平上自噬标记物的增加。此外，HPV癌蛋白E7上调磷酸酶抑制剂CIP2A的表达，从而解释了HPV HNC细胞中c-MYC的上调和稳定性。 HNC 患者肿瘤组织中 CIP2A mRNA 表达与自噬基因表达呈负相关，首次显示其在转录自噬背景中的意义。 CIP2A 和 c-MYC 敲低以及 c-MYC 的药理下调均导致对顺铂治疗的耐药性增加。我们的结果不仅展示了 HPV 癌蛋白操纵宿主机制的新方法，而且还为自噬在化疗耐药中的作用提供了更多见解，可能对 HPV 阳性 HNC 靶向治疗产生影响。© 2023。作者。

使用 90Y 标记的玻璃和树脂微球进行的经动脉放射栓塞 (TARE) 是晚期原发性和转移性肝细胞癌 (HCC) 的主要治疗策略之一。然而，给药后实时监测的困难和栓塞缺氧影响了治疗预后。本研究开发了一种可同时负载 177Lu 和 MgO 纳米粒子的新型可生物降解聚合物微球，并评价了 177Lu-PDA-CS-MgO 微球治疗 HCC 的 TARE 疗效和生物安全性。然后用聚多巴胺（PDA）进行表面修饰。使用 PDA 的活性化学基团将 177Lu 和纳米 MgO 缀合到微球上。体外和体内评估了放射性核素负载效率、生物降解性、血液相容性和抗肿瘤作用的特性。 SPECT/CT 成像监测 TARE 处理后 177Lu-PDA-CS-MgO 的生物分布和生物稳定性。监测每只大鼠的存活时间。通过HE分析、TUNEL分析、免疫组化分析和western blot分析来探讨复合微球的抗肿瘤作用和机制。通过不同时间点的体重、肝功能、血常规检查来评价微球的生物安全性。复合177Lu-PDA-CS-MgO微球在体外表现出良好的降解性、生物相容性、放射性核素负载效率和放化稳定性。细胞评价表明177Lu-PDA-CS-MgO具有显着的抗肿瘤作用，并阻断肿瘤细胞周期于S期。 177Lu-PDA-CS-MgO手术TARE治疗使中位生存时间从49天显着延长至105天，并有效抑制原发肿瘤的生长和小转移灶的扩散。此外，这些微球表现出理想的体内稳定性，并允许实时 SPECT/CT 监测长达 8 周。免疫染色和免疫印迹结果也证实177Lu-PDA-CS-MgO具有抑制肿瘤侵袭和血管生成的潜力，并改善HCC组织中的栓塞缺氧。体重、血液测试和病理分析的进一步评估表明 177Lu-PDA-CS-MgO 微球在体内具有良好的生物安全性。我们的研究表明 177Lu-PDA-CS-MgO 微球作为 HCC 治疗的介入近距离治疗候选者具有巨大的潜力。负载 177Lu 放射性核素和 MgO 纳米颗粒的聚合物复合微球用于肝癌介入放射栓塞治疗和实时 SPECT 成像。© 2023。作者。

由于肿瘤微环境（TME）的异质性和免疫抑制性，当前手术和化疗对三阴性乳腺癌（TNBC）的疗效有限。肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 被认为是 M2 肿瘤促进表型，在免疫抑制性 TME 的发展中至关重要。靶向TAM重编程是抗肿瘤治疗中一种很有前途的策略，因为重编程技术除了消除TAM的肿瘤支持作用之外，还提供了主动增强TAM抗肿瘤免疫活性的机会，这在临床上很少应用于TNBC。然而，如何高效地驱动 M2 巨噬细胞重编程为 M1 仍然是一个挑战，而且 M2 巨噬细胞极化为 M1 的分子机制知之甚少。在这里，我们鉴定了一种新的免疫调节分子PepO，它作为免疫调节分子控制促进肿瘤的M2细胞向抑制肿瘤的M1细胞的转化，并具有有效的抗肿瘤特性。在本研究中，我们鉴定了一种新的免疫调节分子PepO作为一种无害的免疫调节分子，能够有效调控促肿瘤M2细胞向抑癌M1细胞的转化。 PepO引发的M2巨噬细胞降低了Arg-1、Tgfb、Vegfa和IL-10等肿瘤支持分子的表达，并增加了iNOS、Cxcl9、Cxcl10、TNF-α和IL-6的表达，从而抑制TNBC生长。此外，PepO增强巨噬细胞与细胞杀伤、吞噬和一氧化氮生物合成过程相关的功能，从而在体内和体外抑制肿瘤的发展。从机制上讲，PepO 通过 TLR4 激活 PI3K-AKT-mTOR 通路将 TAM 重编程为 M1，并通过 TLR2 抑制 JAK2-STAT3 通路来抑制 M2 的功能。 PI3K 抑制剂 LY294002 消除了 PepO 将 M2 巨噬细胞转变为 M1 以及抑制体内 TNBC 生长的作用。当TLR2或TLR4缺陷时，PepO无法控制M2巨噬细胞重编程为M1巨噬细胞并抑制TNBC。此外，PepO 增强了阿霉素的抗肿瘤活性，并且组合对 TNBC 抑制发挥协同作用。我们的研究发现了一种可能的基于巨噬细胞的 TNBC 免疫治疗方法，并提出了一种名为 PepO 的新型抗癌免疫调节分子。© 2023。作者。

了解癌细胞转移的机制对于预防癌症进展至关重要。在这里，我们检查女性乳腺癌转移起始细胞（MIC）的代谢适应以及这些适应如何塑造其转移表型。我们发现内源性 MIC 取决于氧化三羧酸循环和脂肪酸的使用。仅根据线粒体膜电位或脂质储存对肿瘤细胞进行分类足以识别 MIC。我们进一步确定线粒体产生的柠檬酸被输出到细胞质以产生乙酰辅酶A，这对于维持 MIC 中 H3K27ac 的高水平至关重要。阻断乙酰辅酶A生成途径或H3K27ac特异性表观遗传写入器和读取器会降低上皮间质相关基因的表达、MIC频率和转移潜力。外源性补充短链羧酸、乙酸盐可增加 MIC 频率和转移。在患者队列中，我们观察到氧化磷酸化相关基因的较高表达与远处无复发生存率降低相关。这些数据表明，MIC 特异性且精确地改变其新陈代谢，以有效地定植远处器官。© 2023。作者。

癌症干细胞（CSC）被认为在癌症的发生、进展和复发中至关重要。众所周知，CSC 对癌症治疗具有更强的抵抗力。然而，CSC 与免疫微环境之间的相互作用很复杂且尚未完全了解。在当前的研究中，我们使用单细胞RNA序列（scRNA-Seq，公共数据集）技术来识别CSC的特征。我们发现肺腺癌干细胞群具有高度炎症性，并通过分泌炎症因子，特别是急性期蛋白血清淀粉样蛋白 A (SAA) 来重塑肿瘤微环境。接下来，我们开发了一种离体自体患者来源的类器官（PDO）和外周血单核细胞（PBMC）共培养模型来评估SAA的免疫生物学影响。我们发现SAA不仅通过诱导癌干转化来促进化疗耐药，而且还通过驱动2型免疫来限制抗肿瘤免疫并促进肿瘤纤维化，而α-SAA中和抗体可以限制治疗耐药和肿瘤纤维化。从机制上讲，我们发现SAA诱导的恶性表型依赖于P2X7受体。我们的数据表明，分泌SAA的癌症干细胞具有显着的生物学影响，通过P2X7受体驱动癌症干性转化和2型免疫极化，从而促进治疗耐药和肿瘤纤维化。值得注意的是，α-SAA 中和抗体通过限制这些恶性表型显示出治疗潜力。© 2023。作者。

软组织肉瘤是侵袭性间质来源的恶性肿瘤。未分化多形性肉瘤（UPS）属于侵袭性、高级且特征最少的肉瘤亚型，影响多个组织并转移至多个器官。局部 UPS 的治疗包括手术结合放射治疗。转移性形式采用化疗治疗。免疫疗法是许多癌症的一种有前途的治疗方式。然而，由于其异质性、抗原景观变异、免疫细胞浸润较低以及用于临床前研究的已建立的患者来源的 UPS 细胞系数量有限，UPS 免疫疗法的发展受到限制。在这项研究中，我们建立并表征了一种新型患者来源的 UPS 细胞系 JBT19。 JBT19 细胞表达 PD-L1 和胶原蛋白（免疫检查点分子 LAIR-1 的配体）。 JBT19细胞可以在体外形成球状体，并在免疫缺陷裸鼠中形成实体瘤。我们发现 JBT19 细胞诱导 JBT19 反应性自体和同种异体 NK、T 和 NKT 样细胞的扩增，并且扩增细胞的反应性与对 JBT19 细胞的细胞毒性影响相关。表达 PD-1 和 LAIR-1 配体的 JBT19 细胞显示出离体免疫原性和有效的体内异种移植特性，可以为临床前研究提供独特的资源，开发治疗 UPS 的新型免疫治疗干预措施。© 2023。 ）。

正如在癌症中观察到的那样，个体诱变剂和 DNA 修复缺陷会产生独特的突变特征，这些特征结合起来在细胞内形成特定的谱。我们推断，类似的过程必定发生在细菌谱系中，这可能允许分解分析来检测 DNA 修复过程的破坏和特定环境诱变剂的暴露。在这里，我们重建了来自 31 个不同细菌物种的 84 个进化枝的突变谱，并发现了不同的突变模式。我们使用超变谱系提取由特定 DNA 修复缺陷驱动的特征，并进一步将光谱解卷积为在不同进化枝内运行的多个特征。我们证明这些特征可以通过细菌系统发育和复制生态位来解释。通过比较来自不同环境和生物位置的进化枝的突变谱，我们识别了与生态位相关的突变特征，然后利用这些特征来推断以前模糊的几个进化枝的主要复制生态位。我们的结果表明，当诱变剂暴露不同时，突变谱可能与细菌复制位点相关，并且可以在这些情况下用于推断已建立和新出现的人类细菌病原体的传播途径。© 2023。作者。

端粒选择性延长 (ALT) 是一种端粒维持机制，在约 10-15% 的癌症中被激活，其特征是端粒损伤。端粒损伤诱导的长非编码 RNA (dilncRNA) 在功能失调的端粒处转录，有助于端粒 DNA 损伤反应 (DDR) 的激活和修复。在这里，我们观察到端粒 dilncRNA 在 ALT 细胞中优先升高。用反义寡核苷酸抑制富含 C (teloC) 的 dilncRNA 会导致 ALT 细胞中 DNA 复制应激反应、基因组不稳定性增加和选择性诱导凋亡。细胞死亡依赖于 DNA 复制，并且会因 DNA 复制压力而增加。从机制上讲，teloC dilncRNA 抑制可减少 RAD51 和 53BP1 向端粒的募集，增强 BIR 机制的参与，并增加 C 环和端粒姐妹染色单体交换，而不增加端粒非 S 期合成。这些结果表明，teloC dilncRNA 对于将 DDR 因子协调招募到 ALT 端粒是必要的，并且对于 ALT 癌细胞的生存至关重要。© 2023。作者。