我们开发并验证了一种针对人类 LGR5 (α-LGR5) 细胞外结构域的高度特异性、多功能抗体。 α-LGR5 可检测 >90% 的结直肠癌 (CRC)、肝细胞癌 (HCC) 和前 B-ALL 肿瘤细胞中 LGR5 过表达，并用于生成抗体药物偶联物 (α-LGR5-ADC)、双特异性 T -细胞接合器（α-LGR5-BiTE）和嵌合抗原受体（α-LGR5-CAR）。 α-LGR5-ADC 是体外靶向 LGR5 癌细胞的最有效方式，并在人 NALM6 pre-B-ALL 小鼠模型中证明了有效的抗肿瘤功效，可将肿瘤损耗降至对照治疗的 1% 以下。 α-LGR5-BiTE 治疗在 B-ALL 前癌症模型中效果较差，但促进肿瘤负荷双倍减少。 α-LGR5-CAR-T 细胞还在体外表现出特异性和有效的 LGR5 癌细胞杀伤作用，并具有有效的肿瘤靶向作用，与对照相比，B-ALL 前的肿瘤负荷减少了四倍。综上所述，我们表明 α-LGR5 不仅可以用作研究工具和生物标志物，而且还为针对一系列表达 LGR5 的癌细胞的高效免疫治疗组合提供了多功能构建模块。© 2024。作者（s）。

多形性胶质母细胞瘤（GBM）是一种高度严重的原发性脑肿瘤。尽管进行了广泛的研究，但有效的治疗方法仍然难以捉摸。长非编码 RNA (lncRNA) 在癌症和正常生物学中发挥着重要作用。它们影响选择性剪接（AS），这对于癌症至关重要。 lncRNA 特异性微阵列和下一代测序的进步增强了对 AS 的理解。异常的 AS 会导致癌症侵袭、转移、细胞凋亡、治疗耐药和肿瘤发展，包括神经胶质瘤。 lncRNA介导的AS影响多种细胞信号传导途径，促进或抑制癌症恶性肿瘤。本综述讨论了胶质母细胞瘤中调节 AS 的 lncRNA 及其机制。版权所有 © 2024 Elsevier Ltd. 保留所有权利。

目前，多种抗有丝分裂抑制剂应用于肿瘤治疗。然而，这些抑制剂在一定程度上表现出靶向毒性。作为一种运动蛋白，驱动蛋白家族成员 18A (KIF18A) 对于纺锤体的形成至关重要，并且与表现出染色体非整倍性、全基因组加倍和染色体不稳定等特征的肿瘤相关。与传统的抗有丝分裂靶标不同，KIF18A 表现出肿瘤特异性选择性。 KIF18A 的功能丧失或减弱会导致具有倍性特异性特征的肿瘤细胞的脆弱性，对二倍体细胞的影响较小。针对具有倍性特异性致死性的 KIF18A 抑制剂的研究具有重要意义。本综述简要概述了倍性特异性致死靶点KIF18A的调控机制及其抑制剂的研究进展，旨在促进KIF18A抑制剂的开发。版权所有©2024 Elsevier Ltd.保留所有权利。

穿山甲是一种名贵中药，在治疗乳腺相关疾病方面有着悠久的药用历史。但由于资源的过度开发利用，穿山甲已被列入珍稀濒危野生动物名录。穿山甲资源的节约和持续临床应用已成为迫切需要解决的问题，而寻找穿山甲的小分子替代品是实现这一目标的有效途径。先前的研究已确定 PA3264 可能是穿山甲中的活性成分。在本研究中，我们系统地研究了PA3264在治疗具有代表性的乳腺相关疾病三阴性乳腺癌（TNBC）中的药理作用和机制。体外。接下来，建立4T1原位肿瘤和人源化PBMC-CDX小鼠模型来检查PA3264的体内抗肿瘤作用。进行转录组测序和分子对接实验来预测功能途径。采用Western blotting和实时定量PCR验证PA3264抗癌作用的分子机制。PA3264在体外显着抑制乳腺癌细胞的细胞活力和迁移。此外，PA3264 抑制了体内肿瘤的大小并减轻了肿瘤的重量。最后证实PA3264通过抑制PI3K/AKT/NF-κB通路，引起细胞周期阻滞，促进细胞凋亡来阻止乳腺癌的进展。本研究阐明，源自珍稀濒危穿山甲的PA3264是一种新型生物活性物质。从科学研究的角度治疗三阴性乳腺癌的肽。© 2024。作者。

仍需要将早期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者准确分层为不同预后组的因素。本研究旨在调查 1) 循环游离细胞 (CF) 和细胞外囊泡 (EV) 衍生的 microRNA (miRNA) 的预后潜力，以及 2) 它们相对于已知预后因素 (PF) 的附加值。RESTING 研究是一项针对已切除的 IA-IIIA 期 NSCLC 患者的多中心前瞻性观察队列研究。主要终点是无病生存期 (DFS)，主要分析分别针对 CF-和 EV-miRNA 进行。从血浆中分离出 CF-和 EV-miRNA，并制备 miRNA 特异性文库并进行测序。为了达到研究目标，指定了三种统计模型：一种仅使用 miRNA 数据（模型 1）；另一种使用 miRNA 数据（模型 1）。一种同时使用 miRNA 和已知的 PF（年龄、性别和病理阶段）（模型 2），另一种仅使用 PF（模型 3）。五折交叉验证（CV）用于评估每个的预测性能。采用标准Cox回归和弹性网正则化Cox回归。共有222名患者入组。中位随访时间为 26.3 (95% CI 25.4-27.6) 个月。从模型 1 中，3 个 CF-miRNA 和 21 个 EV-miRNA 与 DFS 相关。在模型 2 中，两个 CF-miRNA（miR-29c-3p 和 miR-877-3p）和五个 EV-miRNA（miR-181a-2-3p、miR-182-5p、miR-192-5p、miR-532） -3p 和 miR-589-5p) 仍然与 DFS 相关。从通路富集分析来看，TGF-β 和 NOTCH 是参与最多的通路。这项研究发现了有前途的预后 CF- 和 EV-miRNA，可用作非侵入性、经济有效的工具来辅助临床决策。然而，有必要对外部患者队列中获得的 miRNA 进行进一步评估。© 2024。作者。

尽管曲妥珠单抗对人表皮生长因子受体 2 阳性癌症治疗有效，但其引起的心脏毒性 (TIC) 已成为越来越令人担忧的问题。由于成人心脏缺乏心肌细胞再生和增殖，细胞死亡会显着导致心血管疾病。通过迷走神经刺激 (VNS) 进行的心脏自主调节已在多种心脏病模型中显示出心脏保护作用，但 VNS 及其针对 TIC 的潜在机制尚未被发现。将四十只成年雄性 Wistar 大鼠分为 5 组：（i）无 VNS 的对照（CSham）组，（ii）无 VNS 的曲妥珠单抗（4mg/kg/天，腹膜内注射）（TSham）组，（iii）曲妥珠单抗 VNS（TVNS）组) 组，(iv) 曲妥珠单抗 VNS mAChR 阻滞剂（阿托品；1mg/kg/天，腹膜内，TVNS Atro）组，以及 (v) 曲妥珠单抗 VNS nAChR 阻滞剂（美加明；7.5mg/kg/天，腹膜内，TVNS Mec）团体。我们的结果表明，曲妥珠单抗通过增加自主神经功能障碍、线粒体功能障碍/动力学失衡和心肌细胞死亡（包括细胞凋亡、自噬缺陷、细胞焦亡和铁死亡）来诱导心脏功能障碍，而 VNS 可以显着减轻这些死亡。然而，mAChR 和 nAChR 阻滞剂显着抑制 VNS 对心脏自主神经功能障碍、线粒体功能障碍、心肌细胞凋亡、细胞焦亡和铁死亡的有益作用。只有 nAChR 可以抵消 VNS 对心脏线粒体动力学失衡和自噬不足的保护作用。因此，VNS 通过重新平衡自主神经活动、通过 mAChR 和 nAChR 激活改善线粒体功能障碍和心肌细胞死亡来预防 TIC。目前的研究提供了一个新的视角来阐明 VNS 的潜在治疗方法，从而也为 TIC 患者提供其他药物治疗的希望。版权所有 © 2024。由 Elsevier Inc. 出版。

抗雄激素和化疗 (Cx) 的耐药性限制了激素敏感型 (mHSPC) 和激素抵抗型前列腺癌 (mCRPC) 患者的治疗选择。在这种情况下，糖皮质激素受体（GR）的上调已被确定为 mCRPC 中的潜在旁路机制，多西他赛和米非司酮（RU-486 博士）（一种 GR 抑制剂）的组合可重新敏化多西他赛耐药细胞模型到 Cx。这项研究旨在阐明造成这种现象的分子机制。在 Doc RU-486 治疗后的多西紫杉醇耐药 PCa 细胞模型中进行 RNA 测序 (RNA-seq) 并进行连续功能测定。所选蛋白质的表达在患有进展性疾病的前列腺癌（PCa）患者的前列腺组织中得到验证。 Doc RU-486 治疗显着降低了癌细胞活力和 RNA-Seq。揭示结合转录因子 1 (SREBF-1) 的甾醇调节元件（胆固醇和脂质生物合成的转录因子）是显着下调的靶标。功能分析证实 SREBF-1 下调是造成这一现象的部分原因。一致地，SREBF-1 敲低和药理学 SREBP 抑制，以及胆固醇途径中的其他关键酶，显示出相似的结果。此外，SREBF-1 表达在晚期 PCa 组织中显着升高，表明其可能参与肿瘤进展和新出现的治疗耐药性。因此，胆固醇和脂质生物合成的特异性抑制也可能针对 Cx 耐药癌细胞，并代表未来改善 mCRPC 治疗的潜在附加治疗选择。版权所有 © 2024。由 Elsevier Inc. 出版。

我们通过证据三角测量评估了钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT2) 抑制对前列腺癌的影响。使用孟德尔随机化，我们发现基因代理的 SGLT2 抑制降低了总体风险（比值比 = 0.56，95% 置信区间 [CI] = 0.38 至 0.82；79,148 例前列腺癌病例和 61,106 例对照）、晚期和早发前列腺癌的风险癌症。使用电子医疗数据（nSGLT2i = 24,155；nDPP4i = 24,155），我们发现，患有以下疾病的男性使用 SGLT2 抑制剂可降低 23% 的前列腺癌风险（风险比 = 0.77，95% CI = 0.61 至 0.99）。糖尿病。使用两个前瞻性队列（n4C = 57,779；nUK_Biobank = 165,430）的数据，我们发现几乎没有证据支持 HbA1c 与前列腺癌的关联，这意味着 SGLT2 抑制对前列腺癌具有非血糖作用。总之，这项研究提供了多层证据来支持 SGLT2 抑制对降低前列腺癌风险的有益作用。未来的试验有必要调查是否可以推荐使用 SGLT2 抑制剂来预防前列腺癌。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

丙型肝炎病毒（HCV）感染是世界范围内的一个主要健康问题。它可导致肝硬化和肝细胞癌（HCC），使其成为肝病发病的一个原因。因此，迫切需要预防性HCV疫苗。幸运的是，现代医学通过开发直接作用抗病毒药物 (DAA) 改变了 HCV 感染的治疗方法，实现了高比率的持续病毒学应答，并显着降低了 HCC 和相关死亡率，但不幸的是，它未能消除 HCC 的风险，尤其是丙肝病毒清除且已患有晚期肝病的患者。此外，DAA 治愈的患者没有产生足够的抗病毒免疫力，并且容易再次感染。控制丙型肝炎病毒感染的综合策略必须包括疫苗开发方法，使宿主能够产生体液和细胞免疫以成功根除丙型肝炎病毒；然而，这仍然是一个挑战，因为丙型肝炎病毒已经开发出逃避宿主免疫攻击的系统。这篇综述重点介绍了目前对丙型肝炎病毒对肝病和癌症进展影响的认识、与丙型肝炎病毒相互作用的细胞群的免疫反应的性质以及当前的疫苗开发策略。本综述中的信息将推进 HCV 感染的预防性干预策略，最终目标是预防慢性病和随后导致 HCC 的肝病。版权所有 © 2024 Elsevier Ltd。保留所有权利。

光动力疗法（PDT）已成为不可切除胆管癌（CCA）的一种有前景的治疗方法。大量实验表明PDT可以显着增强抗肿瘤免疫力。然而，PDT对不可切除CCA外周免疫系统的影响仍不清楚。在一项比较PDT支架治疗和单独支架治疗不可切除CCA围手术期和长期结果的临床试验中，我们测试了淋巴细胞（CD4 T细胞）的水平、CD8 T 细胞、NK 细胞、B 细胞和 Treg 细胞）和免疫相关细胞因子（IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α、TGF-β、穿孔素、GM-CSF 和 IFN-γ）检测PDT支架治疗或单纯支架治疗前后外周血的变化，分析PDT对不可切除CCA外周免疫系统的影响。支架组和单独支架组。 PDT治疗后CD8+T细胞比例显着增加，而其他种类淋巴细胞无显着差异。 PDT治疗后IL-6水平升高，穿孔素和TGF-β水平降低，而其他免疫相关细胞因子没有明显变化。PDT改变了外周血中免疫细胞和免疫相关细胞因子的水平不可切除的 CCA 患者，可能与 PDT 在不可切除的 CCA 治疗中的疗效相关。未来的研究可以更深入地研究这一方面，探索如何更有效地利用 PDT 来治疗不可切除的 CCA。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V. 出版。