从多个角度理解纳米管穿透细胞膜的机制具有挑战性。作为一种药物输送系统，氮化硼纳米管（BNNT）具有与碳纳米管类似的结构，但具有 B-N 键而不是 C-C 键。通过在特定细胞内进行一系列显着的直接和间接观察，这些纳米管普遍被认为是细胞膜的优异渗透剂。通常需要合适的官能团和聚合物来增强 BNNT 和 CNT 在生物介质中的生物相容性和溶解度。此外，为了弄清楚官能团的影响，首先将没有官能团的纳米结构与其抗癌药物（氟尿嘧啶和来曲唑）一起检查。药物和纳米管的所有部分电荷均已通过群体分析进行了研究。此后，通过总共 40 次模拟（MD 和 SMD 模拟），采用各种分析技术来检查药物和纳米管与 POPE（存在于生物膜中的一类磷脂）在水介质中的相互作用。这些技术中值得注意的是用于比较纳米载体扩散速率的均方位移分析和用于比较纳米管周围水浓度的径向分布函数分析。此外，通过质心距离分析评估了纳米管内药物的稳定性。通过均方位移分析，将纳米管-膜复合物的扩散系数与各种化学试剂进行比较。研究结果表明，四乙二醇的束缚导致纳米管周围的水分子增加，同时增强了所输送药物的耐久性。尽管如此，四乙二醇的添加导致纳米载体的扩散系数降低。Ramaswamy H. Sarma 传达。

非小细胞肺癌、头颈癌、胶质母细胞瘤和各种其他癌症类型通常由于其激酶结构域的获得性突变而表现出 EGFR 酪氨酸激酶活性的持续升高。 EGFR 的任何改变都会触发肿瘤血管生成通路的上调，例如 PI3k-AKT-mTOR 通路、MAPK-ERK 通路和 PLC-Ƴ 通路，这些通路在促进癌细胞中的肿瘤血管生成中发挥着至关重要的作用。频繁发生的 EGFR 激酶结构域突变 (L858R/T790M/C797S) 的出现对已批准的治疗药物产生耐药性，这对旨在开发有效且耐受性良好的肿瘤血管生成治疗方法的研究人员提出了重大挑战。在这项研究中，我们致力于合理设计和开发新型喹唑啉衍生物，这些衍生物有可能作为野生型和突变型 EGFR 的拮抗剂。我们的方法涵盖了先进药物设计策略的应用，包括基于结构的虚拟筛选、分子对接、分子动力学、代谢反应性和心脏毒性预测研究，从而鉴定出两种重要的先导化合物：QU648（用于 EGFRwt 抑制）和 QU351（用于 EGFRmt）对抗。与标准药物厄洛替尼和阿法替尼相比，计算出的所选先导化合物的结合能及其分子动力学模拟显示 QU648 和 QU351 的构象稳定性增强。值得注意的是，先导化合物还表现出了有前景的药代动力学特性、代谢反应性和心脏毒性特征。总的来说，我们的研究结果提供了令人信服的证据，支持 QU648 和 QU351 作为重要的抗血管生成剂的潜力，有效抑制具有不同 EGFR 突变的各种癌症类型的 EGFR 活性。由 Ramaswamy H. Sarma 传达。

在这项研究中，新的席夫碱化合物（SB-F-OH、SB-Cl-OH和SB-Br-OH）衍生自含有卤素基团和4-羟基苯甲醛的查尔酮衍生胺化合物。此外，还合成了它们的邻苯二甲腈化合物（SB-F-CN、SB-Cl-CN 和 SB-Br-CN）。通过NMR、FT-IR和质谱方法阐明了这些化合物的结构。量子化学参数在B3LYP/6-31 g(d,p)、HF/6-31 g(d,p)和M062X/6-31 g(d,p)水平上计算。作为合成化合物的生物学应用，（i）研究了合成化合物对乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BChE）代谢酶的抑制特性，以及它们对神经母细胞瘤（NB；SH-SY5Y）和健康人的潜在抗癌活性。通过体外测定确定成纤维细胞 (NIH-3T3) 细胞系。所有化合物均表现出纳摩尔水平的抑制作用，AChE 的 Ki 值范围为 97.86±30.51-516.82±31.42nM，BChE 的 Ki 值范围为 33.21±4.45-78.50±8.91nM。经测定，所有受试化合物对SH-SY5Y细胞均具有显着的细胞毒作用，IC50值显着低于NIH-3T3细胞。在SB-Cl-OH (7.48±0.86μM)和SB-Cl-CN (7.31±0.69μM)中观察到最低的IC50值。还使用AChE酶蛋白（PDB ID：4M0E）的晶体结构、BChE蛋白（PDB ID：6R6V）和SH-SY5Y癌症蛋白（PDB ID：2F3F、3PBL和5WIV）的晶体结构研究了分子的分子对接。 。研究了化合物的 ADME 性质。 MM/GBSA方法计算结合自由能。随后，进行 ADME/T 分析以检查分子的一些性质。Ramaswamy H. Sarma 通讯。

由于钠/碘同向转运蛋白 (NIS) 的质膜 (PM) 定位减少，侵袭性甲状腺癌患者的消融性放射性碘 (RAI) 摄取中央治疗经常失败。我们的目的是了解 NIS 如何从人甲状腺癌细胞的 PM 中被内吞，以及这在体内是否可药物化。通过对侵袭性甲状腺癌患者内吞基因表达的分析，我们使用了诱变、NanoBiT 相互作用测定、细胞表面生物素化测定、RAI 摄取和 NanoBRET，以了解转化细胞系和患者来源的人原代甲状腺细胞中 NIS 内吞作用的机制。通过 BALB/c 小鼠中的 99mTc 高锝酸盐伽玛计数和基因表达来监测全身药物反应。我们在 NIS C 末端内鉴定出一种酸性二肽，它介导与适配器蛋白 2 (AP2) 异四聚体的 σ2 亚基的结合。我们发现 FDA 批准的药物氯喹以 AP2 依赖的功能性方式调节 PM 上的 NIS 积累。在体内，氯喹治疗 BALB/c 小鼠，与组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 抑制剂伏立诺他/SAHA 联合使用，可显着增强甲状腺对 99mTc 高锝酸盐的摄取，同时甲状腺 NIS mRNA 增加。生物信息学分析验证了 AP​​2 基因与 RAI 治疗的 DTC 中无病生存的临床相关性，从而能够构建 AP2 基因相关的风险评分分类器来预测复发。NIS 内化在体内是专门可药物化的。因此，我们的数据为使用 FDA 批准的药物改善侵袭性甲状腺癌患者的 RAI 治疗提供了新的可转化潜力。

Epcoritamab 是一种皮下注射的 CD3xCD20 双特异性抗体，在全球多中心关键 II 期试验 EPCORE NHL- 中，对复发或难治性 (R/R) 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 患者显示出深度、持久的反应，且安全性可控。 1.在这里，我们介绍了类似的 EPCORE NHL-3 I/II 期试验的结果，该试验评估了先前接受过两种或多种疗法治疗的 R/R CD20 B 细胞非霍奇金淋巴瘤日本患者的 epcoritamab 单药疗法。 Epcoritamab 以 28 天为一个周期皮下注射；在第 1-3 个周期中每周一次，在第 4-9 个周期中每 2 周一次，从第 10 个周期每 4 周一次，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。在第 1 个治疗周期中，采用了逐步给药和细胞因子释放综合征 (CRS) 预防措施。截至 2022 年 1 月 31 日，36 名患者接受了 48 mg epcoritamab 单药治疗。中位随访时间为 8.4 个月，独立审查委员会的总体缓解率和完全缓解率分别为 55.6% 和 44.4%。在数据截止时尚未达到中位缓解持续时间、完全缓解持续时间和总生存期。最常见的任何级别的治疗中出现的不良事件是 CRS（83.3%）、注射部位反应（69.4%）、感染（44.4%）、中性粒细胞减少（38.9%）、低钾血症（27.8%）和淋巴细胞计数减少（ 25.0%）。细胞因子释放综合征的发生是可以预测的；事件主要是低级别（1-2 级），全部得到解决，并且没有导致治疗停止。这些令人鼓舞的结果与之前的发现一致，并支持正在进行的 epcoritamab 治疗 R/R DLBCL 的临床评估，包括早期治疗线。© 2023 作者。约翰·威利出版的《癌症科学》

本研究的目的是评估钆匹烯醇（一种高弛豫钆基造影剂）与 0.1 mmol 钆贝酯相比，作为剂量（0.08 mmol/kg 或 0.1 mmol/kg）函数检测小鼠脑转移瘤的能力通过在18只麻醉的Balb/c Nude nu/nu雌性小鼠的左心室中超声引导下心内植入1.105个MDA-MB-231Br细胞来诱导脑转移。在细胞注射后第28±3天，每只小鼠以24小时为间隔接受2次交叉静脉注射，随机选择2剂钆匹烯醇（0.08 mmol/kg或0.1 mmol/kg）和钆苯酯（0.1 mmol/kg），n = 6 只小鼠/组（3 组）。 4 周时，在每次注射之前和之后，在 2.35 T 磁体上进行脑磁共振成像，并使用 3 维 T1 加权高分辨率梯度回波序列。对图像进行盲目随机分析以检测增强病变。根据感兴趣区域信号测量，计算转移瘤与周围健康实质之间的对比度与噪声比。每组 2 只动物，在方案中添加早期时间点（第 22 ± 3 天），以评估作为时间函数的检测灵敏度。最后一次成像后，4 只小鼠通过组织学证实了全脑转移瘤的存在和位置。使用钆匹烯醇后，无论剂量如何，与钆贝酯相比，检测到的转移瘤数量大约是钆贝酯的两倍。与 0.1 mmol/kg 钆苯酯相比，0.08 mmol/kg 和 0.1 mmol/kg 钆匹烯醇检测到的转移瘤的对比度分别高出 2.3 和 3.3 倍（P < 0.0001）。与 0.08 mmol/kg 剂量的钆匹烯醇相比，0.1 mmol/kg 剂量的钆匹烯醇产生的对比度高 1.4 倍（P < 0.02）。在 1 周前成像的一组小鼠中，用钆匹烯醇检测到 2 个转移瘤，而用钆苯酯未检测到。高弛豫性大环钆基造影剂钆匹烯醇在检测脑部增强转移方面具有更高的诊断性能。与钆贝酯相比，在相同剂量 (0.1 mmol/kg) 和低 20% Gd 剂量 (0.08 mmol/kg) 下的噪声比和检测到的转移数量。与 0.08 mmol/kg 剂量相比，0.1 mmol/kg 剂量的钆匹烯醇后肿瘤检出率更高。版权所有 © 2023 作者。由 Wolters Kluwer Health, Inc. 出版

多发性骨髓瘤自体干细胞移植 (ASCT) 后出现微小残留病 (MRD) 是无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 的不良预后因素。在我们科室，我们建议患者进行来那度胺维持治疗ASCT 后出现 MRD 的患者，而在了解国家指南后，不建议 MRD 阴性 (MRD-) 患者遵循此方案。 在总共 228 名患者中，175 名在一线诱导后接受了 ASCT (MRD-92) (53%)，MRD 83 (47%)，ASCT 后 2 个月)，而 53 例在二线治疗后接受 ASCT (MRD-27 (51%)，MRD 26 (49%)，在同一时间点）。相比之下，未接受维持治疗的 MRD 患者比接受前期 ASCT 和维持治疗的 MRD 患者表现出更好的 OS（3 年时分别为 96% 与 86%，p=0.030）。然而，PFS 没有显着差异（3 年时分别为 76% 和 62%）。此外，二线 ASCT、未维持 MRD 的患者的 PFS 显着优于 MRD（3 年时分别为 71% 与 27%，p>0.001）。然而，OS 有所改善，但并不显着（3 年时为 96% 对 76%）。对 228 名患者中的 141 名进行了荧光原位杂交 (FISH) 分析。其中，85 名 (60%) 患者被视为标准风险 (SR)，56 名 (40%) 患者被视为高风险 (HR)。在 SR 队列中，MRD 患者表现出比 MRD 患者更好的 PFS 和 OS（分别为 71% vs. 59% 和 100% vs. 85%）。在 HR 队列中，与 MRD 患者相比，MRD- 患者表现出优异的 PFS，但 OS 相似（分别为 66% vs. 42% 和 81% vs. 80%）。我们的结果表明，MRD- 患者是一个更重要的预后因素对于 3 年 PFS 和 OS 而言，高于存在高风险细胞遗传学标记或接受维持治疗的情况。后者似乎不够，特别是对于二线接受 ASCT 后的 MRD 患者，这表明这些患者可能需要更强化的治疗方法。© 2023 作者。约翰·威利出版的癌症医学

胰腺癌组织中致密的基质屏障阻碍了化疗药物和治疗抗体的瘤内递送和分布，导致化学免疫治疗反应不佳。我们设计了一种多靶点 pH 敏感脂质体，将顺铂 (Pt) 封装在其水核中（表示为 ATF@Pt Lps），并对胰腺癌细胞、肿瘤相关巨噬细胞和癌症相关成纤维细胞中的 uPAR 受体表现出高亲和力。 ATF@Pt Lps 的全身给药能够克服中央基质细胞屏障并将药物有效输送到肿瘤细胞中，从而在 Panc02 细胞衍生的移植肿瘤小鼠模型中产生强烈的治疗反应。更重要的是，ATF@Pt Lps 胶原蛋白的降解有助于 CD8 T 细胞浸润到肿瘤中，并增强抗 PD-1 单克隆抗体的积累。此外，Pt对肿瘤细胞的杀伤还会导致肿瘤抗原的释放，从而促进免疫细胞的增殖，特别是CD83细胞、Th1 CD4细胞和CD8细胞毒性T细胞，从而将免疫评分“冷”的胰腺癌转化为促免疫“热”肿瘤。进一步与免疫检查点药物、抑制 PD-1 的抗 PD-1 抗体组合，可以增强肿瘤特异性细胞毒性 T 细胞反应。因此，ATF@Pt Lps 表现出多靶向、控制药物释放、基质破坏、增强渗透、杀死癌细胞、改变免疫抑制微环境和增强免疫力。这项研究为进一步开发 ATF@Pt Lps 和抗 PD-1 抗体的组合以有效治疗胰腺癌提供了重要的机制信息。

免疫检查点（ICP）可以促进肿瘤生长并防止免疫诱导的癌细胞凋亡。幸运的是，靶向ICP，例如程序性细胞死亡1（PD-1）或细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4），在过去几年中取得了巨大成功，并逐渐成为包括肝细胞癌在内的癌症的有效治疗方法。癌（HCC）。然而，许多患者由于获得性耐药和复发而对 ICP 治疗没有反应。因此，阐明ICP在HCC发生发展中的具体机制对于提高抗PD-1和抗CTLA-4治疗的疗效非常重要。特别是，据报道，抗原呈递和干扰素-γ (IFN-γ) 信号传导参与耐药性的发展。在这篇综述中，我们解释了 ICP 治疗在 HCC 病理学中的作用和调节机制。此外，我们还详细阐述了ICP抑制剂与其他治疗方法的组合，以增强抗肿瘤效果。总的来说，ICP 药理学靶向的最新进展为开发 HCC 新型替代疗法提供了见解。© 2023 国际生物化学和分子生物学联合会。

肠道微生物通过产生有益或有害的代谢物在宿主生理学中发挥关键作用。肠道细菌将膳食胆碱和左旋肉碱代谢为三甲胺 (TMA)，然后再转化为三甲胺-N-氧化物 (TMAO)。循环TMAO升高与人类糖尿病、肥胖、心血管疾病和癌症有关。在本研究中，我们研究了膳食蓝莓和草莓在一定营养剂量下对 TMA/TMAO 产生的影响以及肠道微生物的可能作用。蓝莓组小鼠接受对照 (C) 或冻干蓝莓补充剂 (CB) 饮食 12 周，亚组小鼠接受抗生素混合物（CA 和 CBA）。草莓组小鼠接受对照（N）或补充草莓（NS）饮食，亚组接受抗生素（NA 和 NSA）。除了浆果粉的微生物分析和表征之外，还评估了代谢参数、胆碱、TMA 和 TMAO。与 C 小鼠相比，补充蓝莓（相当于 1.5 份人类份量）可减少 CB 小鼠的循环 TMAO（约 48%），而不会改变胆碱或 TMA。这种效应不是通过代谢参数的改变来介导的。膳食草莓不会减少胆碱、TMA 或 TMAO。在这些队列中使用抗生素消除肠道微生物可将 TMA 和 TMAO 大幅降低至无法量化的水平。此外，膳食蓝莓增加了细菌类群的丰度，这些细菌类群与循环TMA/TMAO呈负相关，表明肠道微生物的作用。我们的酚类分析表明，这种效应可能是由于蓝莓中的绿原酸和酚类含量增加所致。我们的研究为考虑通过饮食蓝莓来减少 TMAO 并预防 TMAO 引起的并发症提供了证据。© 2023 国际生物化学与分子生物学联合会。