套细胞淋巴瘤 (MCL) 患者经常对依鲁替尼产生耐药性。淋巴瘤相关巨噬细胞 (LAM) 可能在这种耐药性中发挥因果作用，但在当前文献中仍未得到充分探索。为了阐明 LAM 在介导 MCL 依鲁替尼耐药中的作用。我们使用 CD206 抗体通过多参数流式细胞术 (MPFC) 研究了巨噬细胞极化以及对依鲁替尼耐药和敏感的 MCL 患者血液和组织样本中的 CD86。随后，我们开发了一种利用 MCL 细胞系的体外共培养模型来识别与依鲁替尼耐药和巨噬细胞 M2 极化相关的细胞因子。使用 MPFC、RNA 测序和蛋白质印迹分析检查了耐药性的机制。此外，我们还评估了 CXCR2 抑制剂 SB225002 是否可以通过 CCK-8 和 caspase-3 检测逆转依鲁替尼耐药性，以及在涉及依鲁替尼耐药性 MCL 细胞系的小鼠异种移植模型中逆转依鲁替尼耐药性。与敏感患者相比，M2 至 M1 LAM 的数量显着更高。在 LAM 和 MCL 细胞的共培养中，M2 巨噬细胞的百分比、依鲁替尼的 IC50 值以及 IL-8 和 CXCL5 的浓度显着升高。从机制上讲，LAM 分泌的 CXCL5 与 MCL 细胞上的 CXCR2 相互作用，导致在依鲁替尼存在的情况下激活 Akt、p38 和 STAT3 信号通路；阻断 CXCL5/CXCR2 轴后，该活性减弱。与单独使用依鲁替尼治疗相比，SB225002 和依鲁替尼的组合显着增强了 MCL 细胞凋亡，抑制了异种移植模型中的淋巴瘤生长，并重新编程了巨噬细胞表型。我们的数据表明，M2 极化 LAM 与 MCL 模型中的依鲁替尼耐药相关。 CXCR2 抑制剂可以逆转这种耐药性。这些发现提出了一种潜在的新治疗策略。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V. 制作和托管。

Notch信号传导是哺乳动物和果蝇之间高度保守的通路，在多种生物过程中发挥着关键作用。果蝇已成为研究造血和白血病的强大模型。除晶体细胞外，果蝇淋巴腺皮质区 (CZ) / 中间区 (IZ) 细胞的 Notch 信号传导强度较弱。然而，淋巴腺CZ/IZ细胞和循环血细胞中Notch激活对造血稳态维持的影响尚不清楚。在这里，我们发现淋巴腺 CZ/IZ 细胞中的 Notch 激活诱导祖细胞过度分化。此外，Notch 激活通过 NFκB/Toll 信号传导激活和增加活性氧 (ROS) 促进片状细胞生成。此外，我们发现淋巴腺 CZ/IZ 细胞和循环血细胞中的 Notch 激活导致不依赖 caspase 的非自噬性细胞死亡。然而，晶体细胞自噬是通过上调 Hippo/Yki 途径 Diap1 靶基因的表达而激活的。此外，我们发现Notch激活可以减轻细胞因子风暴并提高Rasv12白血病模型果蝇的存活率。我们的研究揭示了健康果蝇中 Notch 激活引起的造血失调的各种机制以及 Notch 激活对白血病模型果蝇的治疗作用。版权所有 © 2024。由 Elsevier Ltd 出版。

淋巴结边缘区淋巴瘤 (NMZL) 是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤 (NHL)，约占儿科和成人所有 NHL 的 2%。它被认为是边缘区淋巴瘤最不常见的亚型，在儿科中很少见，通常被视为轻度疾病。在成人中，其表现从轻微到侵袭性疾病不等，伴有多处淋巴结肿大和全身症状。在这里，我们报告了一个有趣的病例，一名 31 个月大的男孩出现了难治性 EBV 阳性 NMZL，并伴有广泛的疾病。该肿瘤对常规化疗和利妥昔单抗反应不佳。因此，我们通过二线化疗（包括硼替佐米）治疗该疾病，然后进行同种异体造血干细胞移植（HSCT），取得了良好的结果。据报道，侵袭性 NMZL 儿童的病例很少。该肿瘤对一线化疗耐药。然而，通过同种异体干细胞移植联合清髓性预处理化疗取得了成功的结果。这一特殊病例的意义在于，这是儿科报道的第一例难治性 NMZL 病例，该病例对同种异体干细胞移植反应良好。© 2024 Wiley periodicals LLC。

生物钟是一种基本的生物调节器，控制着健康和疾病的重要细胞过程。基于昼夜节律的治疗策略越来越被认为是有前途的途径。将药物给药与昼夜节律保持一致可以提高治疗效果并最大限度地减少副作用。然而，发现最佳治疗时机仍然具有挑战性，限制了其广泛采用。在这项工作中，我们引入了一种高通量方法，将实时成像和数据分析技术集成到深层表型癌细胞模型中，评估其昼夜节律、生长和药物反应。我们设计了一个简化的流程，用于分析一天中不同时间的药物敏感性，确定最佳治疗窗口和反应细胞类型和药物组合。最后，我们使用多种计算工具来揭示影响一天中不同时间药物敏感性的细胞和遗传因素。我们的多功能方法适用于各种生物模型，促进其广泛的应用和相关性。最终，这项研究利用昼夜节律来优化抗癌药物治疗，有望改善结果和变革性治疗策略。© 2024。作者。

顺铂引起的肾毒性限制了其针对实体瘤的临床应用。本研究利用顺铂诱导的人肾近端小管 (HK-2) 细胞和秀丽隐杆线虫，阐明了 Renogrit（一种植物源处方药）的药理作用。 Renogrit 中植物化学物质的定量是在 HPTLC 和 UHPLC 平台上进行的。在暴露于临床相关浓度的顺铂后，在体外对 HK-2 细胞中的 Renogrit 进行评估。据观察，Renogrit 对顺铂引起的损伤的肾脏保护特性源于其调节肾损伤标志物（KIM-1、NAG 水平；NGAL mRNA 表达）、氧化还原失衡（ROS 生成；GST 水平）和线粒体功能障碍（线粒体功能）的能力。膜电位；SKN-1、HSP-60 表达）。 Renogrit 还被发现可以调节细胞凋亡（EGL-1 mRNA 表达；p-ERK、p-JNK、p-p38、c-PARP1 的蛋白水平）、坏死性凋亡（细胞内钙积累；RIPK1、RIPK3、MLKL mRNA 表达）、线粒体自噬（溶酶体群体；PINK1、PDR1 的 mRNA 表达；p-PINK1、LC3B 的蛋白水平）和炎症（IL-1β 活性；LXR-α 的蛋白水平）。更重要的是，根据对 MCF-7、A549、SiHa 和 T24 人类癌细胞的细胞毒性分析观察到，Renogrit 治疗不会妨碍顺铂的正常抗增殖作用。总而言之，Renogrit 可能成为减轻顺铂引起的肾毒性而不损害顺铂抗肿瘤特性的潜在临床候选药物。© 2024。作者。

一个多世纪以来，禁食疗法改善了包括人类在内的多种生物体的健康、寿命和组织再生1-6。然而，禁食和禁食后重新进食如何影响成体干细胞和肿瘤形成仍有待深入探讨。在这里，我们证明禁食后重新喂养会增加肠道干细胞（ISC）增殖和肿瘤形成；禁食后的 ISC 增强了 Lgr5 ISC 的再生能力，并且禁食后的 ISC 中肿瘤抑制基因 Apc 的缺失导致小肠和结肠中的肿瘤发病率比禁食或随意进食状态下更高，证明禁食后重新进食是一种独特的状态。从机制上讲，我们发现禁食后 ISC 中 mTORC1 的强烈诱导会通过多胺代谢增加蛋白质合成，从而驱动这些变化，因为抑制 mTORC1、多胺代谢物产生或蛋白质合成会消除禁食后重新喂养的再生或致瘤作用。鉴于我们的发现，在规划基于饮食的再生策略而不增加癌症风险时，必须仔细考虑和测试快速再喂养周期，因为快速再喂养后会导致干细胞驱动的再生和致瘤性的爆发。© 2024。作者获得施普林格自然有限公司的独家许可。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）的出现给卵巢癌治疗领域带来了重大变革。然而，2022 年，由于不良事件可能性增加，Rucaparib、Olaparib 和 Niraparib 的三线及后续疗法的上市批准被撤销。因此，探索新的治疗方式仍然刻不容缓。最近，PARPi 与免疫检查点抑制剂 (ICIs) 的整合已成为卵巢癌的潜在治疗选择。本文对 PARPi 和 ICI 在卵巢癌治疗中的机制和应用进行了全面的研究。它综合了支持其组合使用的现有证据，并讨论了在持续开发工作中值得关注的关键考虑因素。© 2024。作者。

双酚A（BPA）及其替代品9-芴双酚（BHPF）用于消费品；然而，它们对肠上皮的毒性作用仍然很大程度上未知。在本研究中，我们结合肠道类器官和单细胞 RNA 测序来研究 BPA 和 BHPF 暴露对肠道细胞组成、分化和功能的影响。两种化合物均抑制小肠类器官的生长，其中 BHPF 表现出更有效的抑制作用。 BPA 和 BHPF 没有显着改变总体细胞类型组成；然而，它们导致了细胞间通讯的不同改变。基因本体富集分析表明，BPA 和 BHPF 暴露以细胞类型特异性和化合物依赖性方式影响各种生物过程，例如谷胱甘肽转移酶活性、抗氧化活性和脂质代谢。轨迹分析表明 BPA 和 BHPF 改变了肠细胞的分化轨迹。为了进一步将细胞机制与体内表型影响联系起来，我们构建了暴露于 BPA 或 BHPF 的小鼠模型，并观察到肠道形态的显着变化，包括隐窝深度和绒毛长度减少以及干细胞增殖和自我更新受损。这些结果为 BPA 和 BHPF 对肠上皮的细胞类型特异性影响提供了新的见解，并强调了暴露于这些化合物的潜在风险。我们的研究结果强调了评估 BPA 替代品安全性的重要性，并有助于更好地了解环境化学物质对肠道健康的影响。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔有限公司出版。保留所有权利。

尽管在治疗血液恶性肿瘤方面取得了成功，但嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 疗法仍面临多重挑战，阻碍了进展，尤其是针对实体瘤。纳米工程的最新进展为克服这些挑战提供了多种途径，包括更有效地体外编程 CAR-T、促进体内肿瘤微环境 (TME) 的免疫反应以及增强 CAR-T 的原位功能。在这里，我们总结了最近的创新，这些创新利用纳米技术直接解决阻碍 CAR-T 疗法在各种癌症类型中充分发挥潜力的主要障碍。最后，我们对该领域的现状以及纳米技术如何塑造 CAR-T 和免疫肿瘤学过继细胞疗法的未来进行了评论。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔有限公司出版。保留所有权利。

放射性标记的小分子 DOTA 半抗原可与抗肿瘤/抗 DOTA 双特异性抗体 (BsAb) 组合用于预靶向放射免疫治疗 (PRIT)。用于使用基于 DOTA 的 PRIT (DOTA-PRIT)、二价 Gemini (DOTA-Bn-硫脲-PEG4-硫脲-Bn-DOTA，又名 (3,6,9,开发了12-四氧十四烷-1,14-二基)双(DOTA-苄基硫脲))。方法：Gemini 是通过 1,14-二氨基-PEG4 连接体将 2 个 S-2-(4-异硫氰酸苄基)-DOTA 分子连接在一起合成的。采用不添加载体的177LuCl3制备[177Lu]Lu-Gemini，其摩尔比活度为123 GBq/μmol，放射化学纯度大于99%。 BsAb-177Lu-Gemini 的特异性已在体外得到验证。随后，我们评估了 [177Lu]Lu-Gemini 的生物分布和全身清除率，并且为了进行比较，我们的金标准单价 [177Lu]Lu-S-2-(4-氨基苄基)-DOTA ([177Lu]Lu-DOTA -Bn）在幼稚（无肿瘤）无胸腺裸鼠中。对于我们的概念验证系统，使用已建立的 DOTA-PRIT 方案（抗 GPA33/抗 DOTA IgG-scFv BsAb、清除剂和 [177Lu]Lu-Gemini）进行了 3 步预靶向方法鼠标模型。结果：初步体内研究表明，[177Lu]Lu-Gemini 的行为与 [177Lu]Lu-DOTA-Bn 相似，具有几乎相同的血液和全身清除动力学，以及生物分布和小鼠肾脏剂量测定。将 [177Lu]Lu-Gemini 预靶向表达 GPA33 的 SW1222 人结直肠异种移植物非常有效，导致血液、肿瘤、肝脏、脾脏和肾脏的 [177Lu]Lu-Gemini 吸收剂量为 3.99、455、6.93、5.36、和 14.0 cGy/MBq 分别。血液和肾脏的肿瘤与正常组织吸收剂量比（即治疗指数 [TI]）分别为 114 和 33。此外，我们证明，与单价[177Lu]Lu-DOTA-Bn相比，在DOTA-PRIT中使用二价[177Lu]Lu-Gemini可改善TI并增强[177Lu]Lu-Gemini肿瘤摄取和保留。最后，我们在 SW1222 荷瘤小鼠中建立了功效，证明单次注射抗 GPA33 DOTA-PRIT 与 44 MBq (1.2 mCi) 的 [177Lu]Lu-Gemini（估计肿瘤吸收剂量，200 Gy）诱导完全5 只动物中有 5 只出现反应，5 只动物中有 2 只 (40%) 出现组织学治愈。此外，与未治疗的对照相比，存活率显着增加（未达到最大耐受剂量）。结论：我们开发了一种二价 DOTA-放射性半抗原，[177Lu]Lu-Gemini，它显示出 DOTA-PRIT 应用的放射性药理学得到改善。与单价 [177Lu]Lu-DOTA-Bn 相比，在 DOTA-PRIT 中使用二价 [177Lu]Lu-Gemini 可以在显着减少 177Lu 活性的情况下进行治疗，同时仍然实现血液的高 TI (>100)和肾脏 (>30)。© 2024，核医学和分子成像协会版权所有。