白血病干细胞（LSC）区室是一个复杂的储存库，可促进急性髓系白血病（AML）疾病的进展。该区域内异质性的存在已有充分记录，但先前的研究主要集中在遗传异质性上，而无法解决功能异质性。了解这种异质性对于针对 LSC 的疗法的知情设计至关重要，但由于 LSC 稀缺性和缺乏用于可行 LSC 分离的可靠细胞表面标记物而受到阻碍。为了克服这些挑战，我们转向患者来源的 OCI-AML22 细胞模型。该模型包括具有功能、转录和表观遗传学特征的 LSC，广泛代表了原发性 AML 样本中发现的 LSC。着眼于 LSC 库，我们采用了将异种移植测定与单细胞分析相结合的综合方法，以确定具有不同转录、表观遗传和功能特性的两种 LSC 亚型。这些 LSC 亚型在静止深度、分化潜力、增殖能力、化疗敏感性方面存在差异，并且可以根据 CD112 表达进行分离。大多数 AML 患者样本具有反映任一 LSC 亚型的转录特征，有些甚至在单个样本中表现出共存。这项工作为研究 LSC 区室和设计 AML 组合治疗策略提供了一个框架。© 2024。作者。

转录后机制是祖细胞身份的基本保障，并且在癌症中经常失调。在这里，我们通过正常和恶性造血祖细胞的全基因组 CRISPR 筛选，确定了 P 体的调节因子是急性髓系白血病 (AML) 的关键漏洞。我们发现白血病细胞中 P 体数量异常升高，并表明 P 体组装对于 AML 的启动和维持至关重要。值得注意的是，P-体损失对稳态造血影响不大，但影响再生造血。从人类 AML 细胞中纯化的 P 体的分子表征揭示了它们在从翻译机制中隔离编码有效肿瘤抑制因子的信使 RNA 中的关键作用。 P-体溶解促进了这些 mRNA 的翻译，进而重新连接了白血病细胞中的基因表达和染色质结构。总的来说，我们的研究结果强调了 P 体中 RNA 隔离在组织稳态和肿瘤发生过程中的对比和独特作用。这些见解为了解髓性白血病和未来治疗干预措施开辟了潜在途径。© 2024。作者，获得 Springer Nature Limited 的独家许可。

早期胃癌采用内镜治疗，但由于存在异时性胃病变（MGL）的风险，患者需要进行监测。表观遗传改变，特别是 MIR124-3、MIR34b/c、NKX6-1、EMX1、MOS 和 CDO1 等基因中的异常 DNA 甲基化，已被确定为亚洲人群中 MGL 的有希望的生物标志物。我们的目的是确定这些变化是否可以预测中危白种人患者的 MGL 风险。这项病例队列研究包括 36 名发生 MGL 的患者，与 48 名在同一时间范围内没有 MGL 证据的患者（对照）相匹配。使用从原发病变附近的正常粘膜提取的 DNA 进行多重定量甲基化特异性 PCR。使用 Kaplan-Meier 和 Cox 比例风险模型分析评估进展为 MGL 的总体风险。在 77 个样本中成功分析了 MIR124-3、MIR34b/c 和 NKX6-1。在患有 MGL 的个体中检测到 MIR124-3 高甲基化（相对定量为 78.8 对比对照组的 50.5，p = 0.014），特别是在女性和幽门螺杆菌阴性患者中（分别为 p = 0.021 和 p = 0.0079）。这一发现进一步与显着增加的 MGL 发生风险相关（aHR = 2.31，95% CI 1.03-5.17，p = 0.042）。同样，NKX6-1 在同时病变的患者中被发现高度甲基化（相对定量为 7.9 vs 对照组的 0.0，p = 0.0026）。结合这两个基因的基于分子的甲基化模型与 MGL 发展风险增加三倍显着相关（aHR = 3.10，95% CI 1.07-8.95，p = 0.037）。这项初步研究揭示了 MIR124-3 和 NKX6- 之间的关联。 1 西方人群中的高甲基化和 MGL 的发展。这些发现可能代表减轻负担和更环保的患者护理方法。© 2024。作者。

口腔鳞状细胞癌 (OSCC) 约占所有口腔癌的 90%，是全球第八大常见癌症。尽管在治疗 OSCC 方面取得了进展，但总体预后仍然较差，生存率约为 50-60%，这主要是由于肿瘤大小和复发。晚期诊断的挑战和当前方法的局限性强调迫切需要微创技术来实现早期检测和治疗，这对于改善这种侵袭性口腔癌的预后至关重要。目前的研究旨在揭示肿瘤特异性代谢物谱，以确定候选生物标志物，并发现涉及癌症发生和进展的潜在途径，这些途径可用作诊断和治疗目的的新靶点。代谢组学是一种先进的技术方法，用于识别不同样本类型（生物体液和组织）中的代谢物。由于 OSCC 促进代谢重编程受遗传易感性和环境因素（包括烟草和酒精消费以及病毒感染）综合影响，因此通过筛查鉴定不同的代谢物可能有助于诊断这种疾病。此外，研究表明在表观遗传修饰的催化过程中代谢物的使用，表明表观遗传学和代谢之间的联系。在这篇综述中，我们将重点关注环境、遗传和表观遗传对 OSCC 代谢组改变的影响之间的联系。此外，我们将讨论肿瘤代谢的治疗靶点，这可能会预防口腔肿瘤的生长、转移和耐药性。© 2024。作者。

含溴结构域蛋白 4 (BRD4) 是癌症中关键的表观遗传调节因子，已成为治疗黑色素瘤的一个有吸引力的靶点。在本研究中，我们通过对先前报道的苯并咪唑衍生物 1 进行支架跳跃来研究 7-苯氧基-苯并咪唑衍生物 12，这是一种用于治疗黑色素瘤的新型 BRD4 抑制剂。尽管口服和静脉内暴露良好，但通过以下方法获得的化合物修饰衍生物1表现出致突变性，Ames试验阳性结果证实了这一点。基于我们的假设，即艾姆斯测试阳性的原因是这些化学系列产生的代谢中间体，我们实施了支架跳跃策略，通过重新定位取代基以保留必要的相互作用来避免 N-苄基部分。基于该策略，我们成功获得了化合物12；该化合物的艾姆斯试验结果为阴性。值得注意的是，化合物 12 不仅表现出良好的药代动力学 (PK) 特征，而且在小鼠黑色素瘤异种移植模型中具有显着的肿瘤生长抑制作用，表明其作为治疗黑色素瘤的治疗剂的潜力。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔有限公司出版。保留所有权利。

SAGA 复合体是一种进化上保守的组蛋白乙酰转移酶复合体，也是发育和疾病所必需的转录共激活因子。 SAGA 失调与多种人类疾病有关，包括癌症。在本期《基因》中

黑色素瘤是一种高度侵袭性的皮肤癌。癌症干细胞（CSC）的存在和肿瘤免疫逃避是黑色素瘤进展的两个主要原因，但目前尚未找到有效的治疗方法。黄芪多糖（APS）是从黄芪中提取的主要活性成分，对包括黑色素瘤在内的多种肿瘤具有抗肿瘤作用。然而，其潜在机制仍不清楚。通过肿瘤球形成和致瘤性测定、RT-qPCR 和蛋白质印迹来测量 APS 对黑色素瘤干细胞 (MSC) 自我更新能力和 CSC 标志物表达的调节。采用流式细胞术评估 APS 对黑色素瘤小鼠免疫系统的激活作用。进一步，基于PD-L1过表达和敲低B16细胞探讨了其机制。APS在体外减弱MSCs的肿瘤球形成以及在体内的致瘤性。它还降低了 CD133、BMI1 和 CD47 的表达。基于PD-L1过表达和敲低B16细胞，证实APS通过下调PD-L1表达来抑制MSCs的诱导。同时，APS由于对PD-L1的抑制作用，增加了肿瘤组织中CD4和CD8 T细胞的浸润。APS通过降低PD-L1的表达来抑制MSC的诱导，克服肿瘤的免疫逃逸。这项研究提供了令人信服的证据，表明 APS 可能成为治疗黑色素瘤的前瞻性治疗剂。© 2024。作者。

联合药物可以增强其临床疗效，但可能的组合数量和肿瘤间异质性使得确定有效的组合具有挑战性，而现有方法往往忽视临床相关活性。我们筛选了最大的细胞系组之一 (N = 757)，其中包含 51 种临床相关组合，并确定单个细胞系和组织群体水平的反应。我们建立了三种反应类别来模拟单一疗法之外的细胞效应：协同作用、Bliss 相加性和独立药物作用 (IDA)。协同作用很少见（占响应的 11%），但经常有效（活力降低 >50%），而 Bliss 和 IDA 更常见，但有效的频率较低。我们引入“有效的组合效益”（ECB）来描述分类为协同、Bliss 或 IDA 的高效反应。我们在体外鉴定了 ECB 生物标志物，并表明 ECB 比单独的协同作用更好地预测患者来源的异种移植物的反应。我们在这里的工作为临床前评估和联合治疗的开发提供了宝贵的资源和框架。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

胰腺导管腺癌 (PDAC) 对治疗的反应仍然较差，部分原因是其癌症相关成纤维细胞 (CAF)。在这里，我们研究了已知化疗药物（例如吉西他滨 (GEM)）与分泌促凋亡可溶性 (s)TRAIL (sTRAIL MSCs) 的基因修饰人间充质基质/干细胞 (MSC) 之间的组合方法的协同影响。 ）在 PDAC 细胞和 CAF 上。该组合对 2D 和 3D 模型中 PDAC 的存活有显着影响。在原位异种移植模型中，GEM 和 sTRAIL MSC 诱导肿瘤结构粉碎，减少 CK7 和 CK8/18 阳性癌细胞并消除脾转移。还观察到对原代人 CAF 的细胞毒性作用以及其转录组的改变和相关结缔组织形成的减少。总的来说，我们展示了结合 GEM 和 sTRAIL MSC 来靶向 PDAC 中的肿瘤和基质区室的有前景的治疗方案。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

肿瘤免疫治疗中对PD-1阻断的抵抗极大地限制了其临床应用。 T 细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域 3 (Tim-3) 是一种很有前途的免疫检查点靶标，可被 ADAM10/17 切割，在人体中产生其可溶形式 (sTim-3)，可能参与抗 PD-1 耐药性。在此，在非小细胞肺癌（NSCLC）和各种消化系统肿瘤中观察到血清 sTim-3 上调。值得注意的是，在接受抗 PD-1 治疗的非小细胞肺癌无反应患者和抗 PD-1 耐药胆管癌患者中，血清 sTim-3 进一步上调。此外，sTim-3 过表达可促进肿瘤进展，并在多种肿瘤小鼠模型中赋予抗 PD-1 耐药性。从机制上讲，sTim-3 通过癌胚抗原相关细胞粘附分子 1 (CEACAM-1) 诱导终末 T 细胞耗竭，并减弱 CD8 T 细胞对 PD-1 阻断的反应。此外，ADAM10 抑制剂 GI254023X 可阻断 sTim-3 的产生，减少 Tim-3 人源化小鼠的肿瘤进展，并逆转人肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 中的抗 PD-1 耐药性。总体而言，人类 sTim-3 在肿瘤免疫治疗中具有巨大的预测和治疗潜力。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。