PIK3CA (PI3Ka) 是一种在癌症中常见突变的脂质激酶，包括约 40% 的激素受体阳性乳腺癌。最常见的突变体发生在激酶和螺旋结构域中。正构 PI3Ka 抑制剂的选择性较差，会导致不良副作用，最突出的是由于抑制野生型 (WT) PI3Ka 导致的高血糖。在这里，我们使用分子动力学模拟和冷冻电子显微镜来识别变构网络，该网络为突变如何有利于 PI3Ka 激活提供了解释。利用电子显微镜优化的构建体、差异富集和正构阻断化合物进行 DNA 编码文库筛选，鉴定出 RLY-2608，这是一种一流的 PI3Ka 变构突变选择性抑制剂。 RLY-2608 抑制 PIK3CA 突变异种移植模型中的肿瘤生长，对胰岛素（葡萄糖稳态失调的标志物）影响极小。 RLY-2608 在两名被诊断患有晚期激素受体阳性乳腺癌且具有激酶或螺旋结构域 PIK3CA 突变的患者中引发了客观肿瘤反应，未观察到 WT PI3Ka 相关毒性。

PIK3CA 突变发生在约 8% 的癌症中，包括约 40% 的 HR 阳性乳腺癌，其中 PI3K-α (PI3Ka) 选择性抑制剂 alpelisib 已获得 FDA 批准与氟维司群联合使用。尽管之前的研究已经确定了耐药机制，例如 PTEN 丢失，但对 PI3Ka 抑制剂的临床获得性耐药仍知之甚少。通过对 39 名对 PI3Ka 抑制剂产生耐药性的晚期乳腺癌患者进行连续液体活检和快速尸检，我们观察到 50% 的患者在 PI3K 通路内发生基因组改变，包括 PTEN 丢失和激活 AKT1 突变。值得注意的是，虽然先前报道二次 PIK3CA 突变会增加对 PI3Ka 抑制剂的敏感性，但我们发现 PIK3CA 中出现的二次耐药突变会改变抑制剂结合袋。一些突变对 PI3Ka 选择性抑制剂与泛 PI3K 抑制剂具有不同的影响，但新型变构泛突变选择性 PI3Ka 抑制剂 RLY-2608 可以克服所有突变诱导的耐药性。总之，这些发现为指导克服 PIK3CA 突变癌症耐药性的策略提供了见解。

正常组织的治疗耐药性和毒性是化疗和放疗疗效的主要问题。耐药性是大多数与癌症相关的死亡病例的原因。此外，它们的副作用会降低幸存患者的生活质量。增强肿瘤对治疗的反应和减轻毒性作用仍然是未解决的挑战。有趣的主题之一是使用低毒性药物来保护正常组织和/或使癌症对化疗/放疗敏感。褪黑激素是一种天然的体内激素，被称为多任务分子。尽管它具有抗氧化特性，但大量实验发现褪黑激素具有有趣的作用，可以提高化疗/放射治疗的疗效。褪黑激素可以通过多种机制、细胞如免疫系统、细胞周期和死亡途径的调节、肿瘤抑制基因以及通过抑制一些耐药介质来增强抗癌治疗效果。然而，褪黑激素可以通过抑制正常细胞和组织中的炎症、纤维化和大量氧化应激来保护正常组织。在这篇综述中，我们将讨论褪黑激素对肿瘤和正常组织的独特影响。我们回顾了褪黑激素如何增强肿瘤的放射/化学敏感性，同时保护肺、心脏、胃肠系统、生殖系统、大脑、肝脏和肾脏等正常组织。版权所有© Bentham Science Publishers；如有任何疑问，请发送电子邮件至 epub@benthamscience.net。

程序性细胞死亡配体-1 (PD-L1) 是乳腺癌免疫检查点阻断治疗的一个有前景的靶点。然而，乳腺癌中PD-L1表达的术前评估很少被探索。为了确定基于术前动态对比增强（DCE）MRI的放射组学特征评估乳腺癌中PD-L1表达的能力。回顾性。196个原发性乳腺癌症患者术前MRI和术后病理评估PD-L1表达，分为训练组（n = 137，28例PD-L1阳性）和测试队列（n = 59，12例PD-L1阳性）。3.0T；乳腺评估DCE序列的体积成像。利用最小冗余最大相关性方法和最小绝对收缩和选择算子算法从第一阶段DCE-MRI中提取放射组学特征。基于瘤内、瘤周以及瘤内和瘤周组合区域构建了三个放射组学特征。使用受试者工作特征 (ROC) 曲线 (AUC) 下面积、敏感性、特异性和准确性来评估特征的性能。单变量和多变量逻辑回归分析、t 检验、卡方检验、Fisher 精确检验或 Yates校正、ROC 分析和单向方差分析。 P < 0.05被认为是显着的。在测试队列中，与瘤内（AUC，0.816；P = 0.528）和瘤周放射组学特征（AUC，0.846；P = 0.905）相比，组合放射组学特征（AUC，0.853）表现出优越的性能在 PD-L1 状态评估中，尽管差异未达到统计学显着性。基于术前乳腺 MRI 的瘤内和瘤周放射组学特征显示出对乳腺癌 PD-L1 状态的无创评估具有一定的潜在准确性。4 技术效果：分期2.© 2023 国际医学磁共振学会。

硫化氢（H2S）是最近公认的一种气体递质，与哺乳动物的生理和病理条件有关。它可以保护器官免受氧化应激、炎症、高血压和细胞死亡的影响。肝脏大量表达 H2S 生成酶，因此与 H2S 信号传导密切相关。肝脏 H2S 来源多样，包括肠道微生物群、外源性硫盐和内源性生成。最近的研究强调了肝脏 H2S 在非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)、肝损伤和癌症等肝脏疾病中的重要性，尤其是在晚期阶段。内源性 H2S 产生不足与严重的肝脏疾病有关，而外源性 H2S 供体可预防肝功能障碍。然而，H2S 在 NAFLD、肝损伤和肝癌中的作用仍存在争议，其影响取决于供体类型、剂量、治疗持续时间和细胞类型，表明其作用是多方面的。本综述旨在严格评估 H2S 的产生、代谢、作用方式以及在肝功能和疾病中的作用。了解 H2S 在肝脏健康中的精确作用和机制将促进临床前和临床研究中的潜在治疗应用。可以探索单独或与其他药物联合针对产生 H2S 的酶和外源 H2S 来源。量化内源性 H2S 水平可能有助于诊断和治疗肝脏疾病。

鼻泪管阻塞（NLDO）是高剂量放射性碘（RAI）治疗甲状腺癌的不良反应。目前尚无既定的预防措施。本研究评估了不含防腐剂的人工泪液 (PFAT) 是否可以降低接受放射性碘 (RAI) 治疗甲状腺癌的患者泪液中 131I 碘化钠 (I-131) 的活性，并有可能作为 RAI 相关的预防措施NLDO。这项非随机前瞻性试点临床试验招募了佩戴隐形眼镜、接受 RAI 治疗甲状腺癌的患者，从 RAI 摄入当天开始，自行将 PFAT 注射到右眼，为期 4 天。左眼是控制者。佩戴隐形眼镜时，患者按照以下步骤自我管理 PFAT：第 1 天：每 15 分钟一次，持续 2 小时，然后每 30 分钟一次，直至就寝时间；第 2 天：每小时一次，持续至少 12 小时；第 3 天：每天四次；以及第4天：每天两次。每天更换隐形眼镜，一周后收集所有镜片。 I-131 活性水平通过井计数器测量、衰减校正并转换为贝克勒尔 (Bq) 单位。进行统计分析以比较实验眼和对照眼的 I-131 活性。8 名患者的 16 只眼接受了平均 145.7 毫居里（范围 108-159）的 I-131 治疗乳头状甲状腺癌。第一天，人工泪液使实验眼中 I-131 活性的几何平均数降低了 26% (p=0.008)。人工泪液还将四天内的几何平均曲线下面积 (AUC) 降低了 23% (p=0.002)。甲状腺癌 RAI 治疗后泪液中存在 I-131。从 RAI 摄入当天开始频繁进行 PFAT 可能会降低泪液中 I-131 的水平。这一发现可能对降低 NLDO 风险产生影响。未来需要进行多中心临床试验来确定 RAI 治疗后使用人工泪液是否可以降低 NLDO.NCT04327999 的风险。

单细胞 RNA 和 ATAC 测序技术能够检查单个细胞的基因表达和染色质可及性，从而深入了解细胞表型。在癌症研究中，在基因克隆的进化背景下持续分析这些状态非常重要。在这里，我们提出 CONGAS，这是一种贝叶斯模型，用于将单细胞 RNA 和 ATAC 图谱映射到拷贝数克隆的潜在空间上。 CONGAS 将细胞聚集成具有相似倍性的肿瘤亚克隆，从而可以直接比较它们的表达和染色质谱。该框架在 GPU 上实现，并在真实和模拟数据上进行了测试，可扩展以无缝分析数千个细胞，展示出比单分子模型更好的性能，并支持新的多组学分析。在前列腺癌、淋巴瘤和基底细胞癌中，CONGAS 成功识别了复杂的亚克隆结构，同时提供 ATAC 和 RNA 之间的连贯图谱，促进基因型-表型图谱及其与基因组不稳定性的联系的研究。版权所有：© 2023 Patruno 等人。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原始作者和来源。

女性 BRCA1 和 BRCA2 基因变异携带者患卵巢癌的累积终生风险分别为 16-68% 和 11-30%。降低风险的双侧输卵管卵巢切除术（RRSO）是降低卵巢癌死亡率的唯一经过验证的方法。我们报告了一系列在计划产科指示的剖腹产时接受了降低风险手术的患者。这是一个病例系列，由四名携带致病性种系 BRCA1 或 BRCA2 基因改变的女性组成，她们在剖腹产时接受了 RRSO 2018 年 3 月 1 日和 2022 年 3 月 31 日。所有怀孕期间的妇女均被转诊至伦敦大学学院医院家族癌症诊所，以便在产科指示的剖腹产时考虑 RRSO。如果女性具有经证实的致病性种系改变、剖腹产后已完成生育、年龄超过 35 岁或 40 岁且分别患有 BRCA1 或 BRCA2 改变，则被认为有资格接受 RRSO。对手术时间、失血量、输血需求、住院时间、并发症和母乳喂养能力进行评估，并在可能的情况下与仅接受剖宫产的类似患者的机构方法进行比较，以确定 RRSO 是否与发病率增加相关。术后 11-59 个月联系女性以评估满意度。平均失血量为 687 mL（范围 400-1,000 mL），平均手术时间为 68 分钟，平均住院时间为 3 天，血红蛋白平均变化为 -1 g/dL。没有患者需要输血、出现内脏器官损伤、返回手术室或再次入院。两名乳房组织完整的女性中，一名成功母乳喂养，另一名则选择奶瓶喂养。剖宫产的平均同期机构失血量没有显着差异，单胎妊娠为 681 mL，双胎妊娠为 872 mL。所有四名女性都对联合手术表示高度满意。我们的结果表明，RRSO 可以在剖腹产时进行，患者满意度很高。这种方法可以提供给经过适当咨询的个人，其优点是避免了两次单独手术的需要，并有可能降低患者发病率和医疗保健成本。版权所有 © 2023 作者。由 Wolters Kluwer Health, Inc. 出版

苏醒性谵妄（ED）是指在全身麻醉或镇静苏醒期间或苏醒后立即发生的谵妄。目前缺乏有效的治疗 ED 的药物治疗方法，因此应采取预防措施以尽量减少 ED 的风险。然而，成人 ED 的危险因素尚不清楚。在这项系统评价和荟萃分析中，我们评估了成人 ED 危险因素的证据。在 PubMed、Scopus、Cochrane 图书馆、Google Scholar 和 Embase 数据库中搜索了报告从开始到 2023 年 7 月 31 日期间成人 ED 风险因素的观察性研究。这项荟萃分析纳入了 20 项观察性研究，报告了 19,171 名参与者。术前确定为 ED 危险因素的因素包括年龄<40 岁或≥65 岁、男性、吸烟史、药物滥用、认知障碍、焦虑以及美国麻醉医师协会身体状况评分 III 或 IV。 ED 的术中危险因素包括使用苯二氮卓类药物、吸入麻醉剂或依托咪酯，以及手术因素，包括腹部手术、针对脑肿瘤的额部开颅手术（与其他开颅手术方法相比）以及手术时间。术后危险因素包括留置导尿管、麻醉后监护病房或重症监护病房中存在气管导管、存在鼻胃管和疼痛。了解这些危险因素可以指导对ED高危患者实施分层管理和及时干预。本次综述中纳入的大多数研究仅调查了过度活跃的 ED，需要进一步研究以确定低活跃和混合 ED 类型的危险因素。版权所有 © 2023 作者。由 Wolters Kluwer Health, Inc. 出版

本研究的目的是调查胃癌同步或异时腹膜转移 (PM) 的发病率、危险因素和治疗，并使用基于人群的数据估计这些患者的生存率。 2015年至2016年诊断出胃癌的患者选自荷兰癌症登记处。计算同步和异时 PM 的发生率。进行多变量回归分析以确定与 PM 发生相关的因素。比较同步性和异时性 PM 患者的治疗和生存率。在 2206 名胃癌患者中，741 名（34%）被诊断为 PM。其中，498 人 (23%) 有同步 PM。接受潜在治愈性治疗的患者 (n=675) 3 年时异时性 PM 的累积发生率为 22.8%。与同步和异时性 PM 相关的一个因素是弥漫型组织学。诊断为同步性 PM 的患者比异时性 PM 患者更常接受全身治疗（分别为 35% 和 18%，P < .001）。同步和异时 PM 之间的中位总生存期相当（分别为 3.2 个月和 2.3 个月，P = .731）。大约三分之一的胃癌患者在初次诊断时或在潜在治愈性治疗后的 3 年随访期间被诊断为 PM。与同步性 PM 患者相比，异时性 PM 患者较少接受全身治疗，但两组之间的生存率相当。未来的试验有必要在早期阶段检测出胃癌，并研究降低腹膜传播风险的策略。此外，还应进一步研究胃部 PM 患者的具体治疗方案。© 2023 UICC。