MUC1-C 蛋白的激活可促进谱系可塑性、表观遗传重编程和癌症干细胞 (CSC) 状态。目前对三阴性乳腺癌 (TNBC) CSC 富集群体进行的研究表明，MUC1-C 对于整合糖酵解途径基因的激活与自我更新和致瘤性至关重要。 MUC1-C 进一步将糖酵解途径与编码线粒体复合物 I-V 成分的线粒体 DNA (mtDNA) 基因的抑制相整合。 mtDNA 基因的抑制是通过 MUC1-C 介导的 (i) mtDNA 转录所需的线粒体转录因子 A (TFAM) 下调和 (ii) 线粒体转录终止因子 3 (mTERF3) 诱导来解释的。为了支持抑制线粒体 ROS 产生的发病机制，靶向 MUC1-C 会增加 (i) mtDNA 基因转录、(ii) 超氧化物水平和 (iii) 自我更新能力的丧失。这些发现和 CSC 亚群的 scRNA-seq 分析表明，MUC1-C 通过整合糖酵解的激活与氧化磷酸化的抑制来调节自我更新和氧化还原平衡。© 2023 作者。

1990年，在10-15%的肾母细胞瘤中发现了编码胚胎肾脏转录因子的WT1基因突变；种系 WT1 突变与涉及肾小球和生殖道发育不良的遗传综合征相关。三十年来，这些发现促使研究人员探索 WT1 的胚胎作用以及 WT1 缺失导致恶性转化的机制。在这里，我们讨论 WT1 的选择性剪接如何产生同种型，这些同种型以特定的方式起作用以激活或抑制靶基因转录。 WT1 还调节转录后调控、改变表观遗传景观并激活 miRNA 表达。 WT1 在肾脏发育的多个阶段发挥作用，包括从静息干细胞到定型肾单位祖细胞的转变，它准备对来自输尿管芽的 WNT9b 信号做出反应。然后，Wt1 通过激活 WNT4 表达并指导肾小球足细胞的发育来驱动肾发生。我们回顾了导致 Denys-Drash、Frasier 和 WAGR 综合征的 WT1 突变。尽管 WT1 的故事始于肾母细胞瘤，但对将异常肾脏发育与恶性转化联系起来的途径的理解仍然存在一些重要差距。肾源性休息中 WT1 的缺失可能会使这些癌前克隆的 DNA 修复酶不足，并可能扰乱表观遗传景观。然而，这些观察结果都没有提供维尔姆斯肿瘤发病机制的完整图景。看来 WT1 的冒险之旅尚未完成，仍有大量未开发的领域有待探索。

为了取代传统的最大耐受剂量（MTD）方法，肿瘤学中提出了一种依赖于模型知情药物开发（MIDD）方法的剂量优化和剂量选择范例。在这里，我们报告了我们在第一阶段应用 MIDD 方法，为 datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) 后期开发的剂量选择提供信息。 Dato-DXd 是一种针对 TROP2 的抗体药物偶联物，正在开发用于晚期/转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 和其他肿瘤。 TROPION-PanTumor01 I 期剂量扩展和递增研究收集了 NSCLC 中的药代动力学 (PK)、疗效和安全性数据，剂量范围广泛，每 3 周给药 0.27-10 mg/kg。在三个数据截止点迭代进行群体 PK 和暴露反应分析，以告知剂量选择。通过第二次数据截止分析确定6mg/kg剂量为最佳剂量，并通过随后的第三次数据截止分析确认。 6mg/kg 剂量比 MTD (8mg/kg) 更耐受（即间质性肺疾病、口腔炎和粘膜炎症的发生率较低），并且比 4mg/kg 更有效（模拟平均客观缓解率： 23.8% vs. 18.6%；无进展生存的平均风险比：0.74）——研究的候选剂量略低于 6mg/kg。因此，6mg/kg剂量被认为能够提供最佳的利益-风险平衡。本案例研究展示了 MIDD 方法在剂量优化和剂量选择方面的实用性。© 2023 Daiichi Sankyo, Inc. CPT：药理学

血管内皮生长因子受体 2 是多种癌症治疗的重要靶点。本研究旨在利用 MTT 法探讨 17 种新型喹喔啉-3-丙酰胺对结肠癌 (HCT-116) 和乳腺癌 (MCF-7) 的细胞毒活性。结果显示，化合物 8、9 和 14 比参比药物阿霉素 (DOX) 和索拉非尼具有更高的细胞毒性。有趣的是，与 DOX（SI HCT-116 0.72 和 MCF-7 0.9）相比，它们对 HCT-116（SI 11.98-19.97）和 MCF-7（SI 12.44-23.87）更具选择性。这些化合物有效降低血管内皮生长因子受体2；其中，化合物14表现出与索拉非尼相似的VEGFR-2抑制活性（IC50 0.076 M）。与对照相比，14抑制血管生成的能力通过VEGF-A水平的降低得到证实。此外，与对照实验相比，它诱导前 G1 期细胞百分比显着增加近 1.38 倍（这可能表明细胞凋亡），G2/M 期细胞百分比显着增加 3.59 倍。流式细胞术分析表明，化合物 14 通过程序性细胞死亡和坏死途径引发细胞凋亡。此外，它还导致凋亡标志物，即 caspase-3 p53 和 BAX 显着增加。与对照相比，MCF-7 细胞中 caspase-3 的表达水平显着增加，从 47.88 增加到 423.10，p53 的表达水平从 22.19 pg/ml 显着增加到 345.83 pg/ml。此外，它还使促凋亡蛋白 BAX 增加了 4.3 倍，同时使抗凋亡标记物 BCL2 降低了 0.45 倍。对接研究进一步支持了该机制，其中化合物 14 显示出与 VEGFR-2 活性位点的必需氨基酸良好的结合。药代动力学特性显示了这些药物相对于舒尼替尼的优势：它们不是 P-gp 蛋白的底物；这表明它们流出细胞、发挥最大作用的机会较小；此外，它们不允许渗透到 BBB。该期刊版权所有 © 英国皇家化学学会。

宫颈癌是全球第四大常见女性恶性肿瘤，也是一种复杂的疾病，通常始于 HPV 感染。其发展涉及各种遗传和表观遗传改变。目前的宫颈癌治疗由于其严重的副作用而效果并不令人满意，因此需要安全、有效的预防和治疗方式。植物化学物质已在宫颈癌的预防和治疗中得到解决，进一步了解宫颈癌发病机制的表观遗传学对于研究新的预防和治疗方式至关重要。解决潜在植物化学物质的表观遗传机制将提供它们单独或组合使用的概述。本综述的主要目的是强调植物化学物质在宫颈癌治疗中的表观遗传效应。

尿酸（UA）是心血管事件的独立预后因素，但没有数据表明女性和男性之间存在不同的风险状况。因此，我们测试了 UA 是否与致死性和非致死性心血管事件中可能存在的性别相关差异相关。在这项基于人群的前瞻性研究中，我们招募了 1,650 名转诊至卡坦扎罗大学医院（意大利）的从未接受治疗的白人高血压门诊患者。纳入标准是新诊断的高血压患者，年龄 20 岁或以上。排除标准为继发性高血压、既往心血管事件、风湿性和非风湿性瓣膜性心脏病、人工瓣膜、心肌病、2型糖尿病、慢性肾病、恶性疾病、痛风关节炎以及继发性高尿酸血症、肝脏疾病、外周血血管疾病和心力衰竭。测量了人体测量、临床和生化参数。通过 Cox 回归分析研究 UA 的预后作用。接受者操作特征曲线分析和曲线下面积用于确定 UA 的预测有效性和最佳截止点。我们研究了以下终点：冠状动脉事件（致死性和非致死性心肌梗塞、不稳定型心绞痛、冠状动脉血运重建手术、冠心病死亡）；致命性和非致命性中风；全因死亡率和主要不良心血管事件 (MACE)。我们招募了 830 名男性和 820 名女性，年龄 52.2±11.3 岁。在9.5±3.1年的随访期间，出现了424例新的临床事件（2.71%）：250例冠心病（1.59%）、118例（0.75%）脑血管事件和56例（0.40%）死亡。组间比较显示，女性MACE（3.08 vs 2.33%，P = 0.001）、冠状动脉（1.82 vs 1.36%，P = 0.014）和脑血管事件（0.93 vs 0.57%，P = 0.006）的发生率较高且差异显着。 ）。多重 Cox 回归分析中的 UA 是冠状动脉事件 (HR = 1.493;95% CI 1.375-1.621)、脑血管事件 (HR = 1.256;95% CI 1.109-1.423)、MACE (HR = 1.415;95) 的强有力且显着的预测因子% CI 1.328- 53 1.508) 和全因死亡率 (HR = 1.469;95% CI 1.237-1.745) 在整个人群中以及在女性 HR 较高的两组中。男性和女性尿酸的最佳估计截止值同样可以很好地预测这些终点，但女性总是低于男性。我们证明，UA 具有与性别相关的影响，并且在预测方面具有最佳截止值心血管结局和全因死亡率，反映了疾病病理生理学中可能存在的性别差异。© 2023。作者。

需要探索联合疗法，通过食品益生菌提高结直肠癌免疫治疗的疗效。在本研究中，成功​​分离了源自鼠李糖乳杆菌GG（LGG-EV）的细胞外囊泡（EV）。将培养温度调整至 30°C 导致 LGG-EV 产量升高，并且青霉素的添加导致粒径减小。此外，LGG-EV在体内和体外Ca2环境下均具有更好的胃肠道稳定性。口服 LGG-EV 可以协同提高抗 PD-1 免疫疗法对结直肠癌的疗效。从机制上讲，LGG-EV通过增加肠系膜淋巴结中的CD8 T/CD4 T细胞比率以及提高肿瘤组织中MHC II DC细胞、CD4 T细胞和CD8 T细胞的比率来调节肠道免疫。与此同时，联合治疗小鼠的肠道微生物群多样性和有益细菌（如乳酸菌）的丰度有所增加。此外，与微生物群和抗肿瘤作用相关的血清代谢物水平也发生了显着变化，其中包括尿苷，抗PD-1和LGG-EV联合治疗使尿苷水平升高。我们的研究结果为 LGG-EV 作为后生元与免疫检查点抑制剂联合用于癌症治疗的发展提供了理论和机制见解。

布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 是治疗多种人类 B 细胞相关自身免疫性疾病、炎症和血液恶性肿瘤的有前景的分子靶点。各种癌组织中的致病性改变依赖于突变体BTK的细胞增殖和存活，并且BTK也在一系列造血细胞中过度表达。因此，BTK正在成为治疗多种人类疾病的潜在药物靶点，多种可逆和不可逆抑制剂已经开发和正在开发中。因此，经过临床验证的 BTK 抑制作为一种抗癌治疗方法，在 B 细胞恶性肿瘤和实体瘤领域引起了极大的兴趣。本研究的重点是设计和合成新型羟吲哚磺酰胺衍生物，作为有前景的 BTK 抑制剂，且脱靶效应可忽略不计。具有较高碱性的最具细胞毒性的化合物是 PID-4 (2.29 ± 0.52 µM)、PID-6 (9.37 ± 2.47 µM) 和 PID-19 (2.64 ± 0.88 µM)。这些化合物对伯基特淋巴瘤 RAMOS 细胞产生选择性抑制，而对非 BTK 癌细胞系和非癌细胞系没有显着的细胞毒性。此外，PID-4 在抑制 BTK 和下游信号级联方面表现出良好的活性。作为 Burkitt 淋巴瘤细胞的有效抑制剂，PID-4 是开发新型化疗药物的有前景的先导药物。© 2023 Wiley-VCH GmbH。

Pacritinib 是一种口服药物，可抑制多种激酶，包括 JAK2、FLT3、IRAK 和 STAT3。它最近被批准用于治疗血小板减少症和骨髓纤维化患者。目前的研究正在探索 pacritinib 在治疗其他类型癌症（如白血病、乳腺癌和前列腺癌）中的潜在用途。我们的研究旨在调查单独使用 pacritinib 及其与标准护理联合治疗肾细胞癌 (RCC) 的效果。我们发现 pacritinib 剂量依赖性地降低 RCC 细胞的活力，IC50 在纳摩尔或低微摩尔浓度范围内。 Pacritinib 抑制细胞增殖、减少集落形成并增加细胞凋亡。有趣的是，在一组 RCC 细胞系中，pacritinib 与替西罗莫司和舒尼替尼联合使用时表现出协同作用，但与阿霉素联合使用时表现出拮抗作用。我们还证实，pacritinib 与替西罗莫司和舒尼替尼的组合在 RCC 小鼠模型中产生协同作用，在整个治疗期间完全抑制肿瘤生长。机制研究表明，抑制 JAK2（而非 IRAK）是 pacritinib 抗 RCC 活性的主要贡献者。我们的研究首次证明 pacritinib 作为 RCC 的治疗选择具有前景，并强调了针对 RCC 中 JAK2/STAT 信号通路的治疗潜力。

靶向杀死肿瘤细胞，同时保护健康细胞是癌症治疗的当务之急。针对癌细胞中丰富的特定聚糖标记的凝集素可以成为选择性杀死癌细胞的有价值的新工具。凝集素志贺样毒素 1 B 亚基 (Stx1B) 是特异性结合三酰基神经酰胺（CD77 或 Gb3）的一个例子，该蛋白在某些癌症中过度表达。在这项研究中，将具有抗肿瘤功效的人乳铁素衍生的合成逆二肽R-DIM-P-LF11-215与凝集素Stx1B融合，选择性地靶向并杀死Gb3癌细胞。我们在大肠杆菌中产生了凝集素-肽融合蛋白，通过 Gb3 亲和层析分离它们，并在 Calcein AM 测定中评估它们选择性杀死 Gb3 癌细胞的能力。此外，为了扩大 R-DIM-P-LF11-215 在开发治疗性生物缀合物中的应用，我们用独特的反应性非规范氨基酸 Nε -((2-叠氮乙氧基)羰基标记 R-DIM-P-LF11-215 )-L-赖氨酸 (AzK) 通过琥珀终止密码子抑制选定的位置。 R-DIM-P-LF11-215 20AzK 和未标记的 R-DIM-P-LF11-215 亲本肽首次作为 GST 融合蛋白产生，用于在大肠杆菌中可溶性表达。我们通过尺寸排阻色谱法纯化了这两种变体并分析了它们的肽质量。最后，通过应变促进的炔-叠氮化物环加成，将花青素 3 荧光团共价缀合至 R-DIM-P-LF11-215 20AzK。我们的结果表明，重组凝集素-肽融合物 R-DIM-P-LF11-215-Stx1B 可杀死 >99% 的 Gb3 HeLa 细胞，而 Gb3 阴性细胞不受影响。肽 R-DIM-P-LF11-215 和 R-DIM-P-LF11-215 20AzK 在大肠杆菌中以令人满意的量重组产生，并分别通过细胞毒性和细胞结合测定测试其功能。本文受版权保护。保留所有权利。© 2023 蛋白质协会。