检查点抑制剂（CPI）免疫疗法为一些癌症患者提供了针对一系列实体瘤类型的持久临床反应。尽管如此，不同癌症类型对 CPI 的反应率差异很大。解决 CPI 引起的肿瘤内转录组变化可能会提高我们对敏感性和耐药机制的理解。我们利用来自 5 种癌症类型的转录组测序数据，收集了来自 174 名接受 CPI 治疗的患者的一组纵向治疗前和治疗中样本，涉及六种癌症类型。对已发表的 RNA 标记物的荟萃分析揭示了乳腺癌患者治疗中的免疫重振模式，这种模式在治疗前是不可辨别的，这为了解 CPI 对乳腺癌免疫微环境的影响提供了生物学见解。我们鉴定了 98 个与 CPI 反应相关的乳腺癌特异性相关基因，其中包括 13 个已知的 IO 靶点基因，例如 Toll 样受体 TLR1、TLR4 和 TLR8，这些基因有可能成为接受 CPI 治疗的乳腺癌患者的联合靶点。此外，我们证明在乳腺癌中鉴定的反应基因子集在治疗前在黑色素瘤中已经高表达，此外，我们在 CPI 治疗后建立了乳腺癌和黑色素瘤之间不同的 RNA 动态，这可能表明两种癌症之间存在不同的免疫微环境总体而言，描绘 CPI 治疗后的纵向 RNA 动力学揭示了不同反应轨迹的潜在机制，并确定了联合治疗的假定目标。© 作者（或其雇主）2023。CC 允许重复使用BY-NC。不得商业再利用。请参阅权利和权限。由英国医学杂志出版。

人类大脑尺寸和复杂性扩展的遗传机制仍然知之甚少。长散布的核元件 1 (L1) 反转录转座子是人科动物基因组中不同遗传信息的来源，但它们在生理功能中的重要性及其对人类大脑进化的贡献在很大程度上尚不清楚。通过多组学分析，我们证明 L1 启动子在发育中和成人大脑中动态活跃。 L1 产生数百个发育调节和细胞类型特异性转录本，其中许多被选为嵌合转录本或调节 RNA。 L1 衍生的长非编码 RNA LINC01876 是一种在大脑发育过程中专门表达的人类特异性转录本。 LINC01876 的 CRISPR 干扰沉默导致大脑类器官尺寸减小和神经祖细胞过早分化，这表明 L1 与人类特异性发育过程有关。总之，我们的结果表明，L1 衍生的转录本提供了先前未描述的灵长类和人类特异性转录组复杂性，有助于人脑的功能多样化。

胰腺导管腺癌 (PDAC) 的高度异质性细胞和分子组成不仅促进了异常侵袭性的肿瘤生物学，而且与当前对抗 PDAC 的“一刀切”治疗策略的概念相矛盾。因此，我们的目的是探索临床相关分子 PDAC 亚群的肿瘤生物学意义和治疗脆弱性，该亚群以 SMAD4 缺陷和活化 T 细胞核因子 (SMAD4-/-/NFATc1High) 高表达为特征。转录组学和临床数据进行分析以确定 SMAD4-/-/NFATc1High 癌症的预后相关性。通过免疫沉淀、邻近连接测定以及验证的交叉模型和物种来研究体外和体内致癌转录因子复合物的形成。 SMAD4 状态对治疗靶向经典 KRAS 信号传导的影响分别通过全基因组基因表达分析和遗传扰动实验从机制上破译和证实。在源自患者的类器官和细胞以及转基因和原位 PDAC 模型中对新型定制治疗方案进行了验证。我们的研究结果确定了侵袭性和化疗耐药性 SMAD4-/-/NFATc1High 亚组的肿瘤生物学。从机制上讲，我们认为 SMAD4 缺陷是形成致癌 NFATc1/SMAD3/cJUN 转录因子复合物的分子先决条件，该复合物驱动 RRM1/2 的表达。 RRM1/2 补充核苷池，直接与代谢的吉西他滨竞争 DNA 链掺入。通过丝裂原激活蛋白激酶信号传导抑制 (MEKi) 分解 NFATc1/SMAD3/cJUN 复合物可使 RRM1/2 表达正常化，并与体内吉西他滨治疗协同降低增殖指数。我们的结果表明，PDAC 以 SMAD4 缺陷和致癌 NFATc1 为特征。 /SMAD3/cJUN 复合物的形成暴露了对 MEKi/吉西他滨联合疗法的敏感性。版权所有 © 2023 AGA Institute。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

鼻/鼻窦腺癌并不常见，但肠型腺癌（ITAC）很重要。由于这些肿瘤的罕见性，它们的分子特征尚不清楚。为了进一步研究分子谱并找到潜在的致癌驱动因素，我们比较了头颈 (HN) 不同解剖位置的 ITAC 的整个转录组和外显子组。本研究使用了 21 例 HN 腺癌，根据解剖位置和组织学分为 10 例鼻窦腺癌（SNT）和 11 例鼻外（T）HN 腺癌。从 FFPE 样品中显微解剖肿瘤样品和正常粘膜；对 RNA 和 DNA 进行全转录组和外显子组鸟枪测序。对鼻腔位置 ITAC 的分析显示，与其他解剖位置组（有 2909 个亚型特异性差异表达 (DE) 基因）相比，有 410 个亚型特异性差异表达 (DE) 基因和非编码转录本。这些群体共有 872 个基因，其中 17 个高度不同或相反的 DE 基因。全外显子组突变分析显示，MLL3 (KMT2C) 基因是所有研究的腺癌中最常见的功能丧失突变的基因。结果表明，所研究的 HN ITAC 主要是由 MLL3 的功能丧失突变引起的，该突变使肿瘤中所有 MLL3 靶向增强子的染色质甲基化和重塑失效。这改变了多个基因/基因簇的活性，主要通过信号传导、去分化、增殖、迁移、免疫和炎症失调等途径支持致癌性，表明真正的表观遗传事件是这些肠道类型癌症异质多样性的根本原因。本研究的数据构成了了解不同解剖部位正常呼吸道粘膜细胞命运决定和细胞稳态的基础，并显示了不同粘膜成分对 ITAC 病因学/分子病理学的贡献。版权所有 © 2023。由 Elsevier Inc 出版。

放射治疗是肝癌的重要辅助治疗方法，尽管放射引起的肝病（RILD）的挑战限制了其实施。库普弗细胞 (KC) 是肝脏免疫系统的重要细胞群，其生物学功能可以通过多种表观遗传 RNA 修饰来调节，包括 N6-甲基腺苷 (m6A) 甲基化。然而，m6A 甲基化在 KC 诱导的 RILD 炎症反应中的机制仍不清楚。本研究探讨了 m6A 修饰在导致 RILD 的 KC 中的功能。采用甲基化 RNA 免疫沉淀测序 (MeRIP-seq) 和 RNA 转录组测序来探讨 3×8 Gy 照射后小鼠原代 KC 的 m6A 甲基化谱。 。使用蛋白质印迹和实时定量聚合酶链反应来评估基因表达。进行 DNA Pull-down 和 CHIP 测定来验证靶基因结合并识别结合位点。MeRIP-seq 显示照射后人 KC 中 m6A 修饰水平显着增加，表明上调的 m6A 在 RILD 中的潜在作用。此外，研究结果证实甲基转移酶样3（METTL3）作为主要调节剂促进TEAD1甲基化和基因表达，导致STING-NLRP3信号激活。重要的是，研究表明 IGF2BP2 作为 m6A“阅读器”发挥作用，识别甲基化 TEAD1 mRNA 并促进其稳定性。 METTL3/TEAD1 敲除消除了 STING-NLRP3 信号传导的激活，除了抑制炎症细胞因子和肝细胞凋亡外，还可以预防 RILD。此外，临床收集的照射后的人类正常肝组织样本显示，与未照射组相比，KC 中 STING 和 IL-1β 的表达增加。值得注意的是，STING 药理抑制减轻了小鼠辐射引起的肝损伤，表明其在 RILD 中的潜在治疗作用。我们的研究结果表明，TEAD1-STING-NLRP3 信号激活通过 METTL3 依赖的 m6A 修饰促进 RILD。版权所有 © 2023。由爱思唯尔公司出版

根据最近的几项研究，坏死性凋亡是一种类似于坏死的程序性细胞死亡，现在已知它依赖于与细胞凋亡不同的分子机制。许多研究报告了坏死性凋亡对人类疾病的可能影响，并得出了其在各种疾病（包括肝病、肾损伤、癌症等）的病理生理学中的关键作用。纤维化是几种慢性炎症性疾病最常见的终末期病理级联。在这篇综述中，我们解释了坏死性凋亡和纤维化的影响，坏死性凋亡已被证明是其中的一个促成因素。我们还回顾了坏死性凋亡抑制剂以及它们如何应用于纤维化模型。本综述有助于阐明坏死性凋亡在纤维化中的作用，并将鼓励临床努力针对这一程序性细胞死亡途径。© 2023。作者。

当淋巴细胞遇到其同源抗原时，它们被激活并经历有限次数的细胞分裂，在此期间它们分化为记忆细胞或效应细胞或死亡。虽然单个细胞的动力学通常是异质的，但群体水平的扩张动力学具有高度可重复性，这表明平均场描述。为了生成有限的分裂命运，我们考虑两种情况：细胞在一定次数的迭代后停止分裂，或者它们的死亡率随着每次细胞分裂而增加。组合系统的动力学可以映射到偏微分方程，并且为了选择合适的激活速率，我们获得了总细胞数和每个细胞平均分裂数的简单解析解，可以很好地描述信号-来自体外实验的依赖性 T 细胞扩增动力学。有趣的是，只有分裂停止机制才能产生与实验不矛盾的分裂命运的表达式。我们发现，单个细胞中分裂率的世代依赖性下降导致群体水平上的时间依赖性下降，这与先前提出的分裂命运的“死亡时间”控制机制一致。我们还推导了总细胞数的平均场方程，为将 T 细胞扩增动力学应用于免疫肿瘤学和 CAR-T 细胞疗法的定量系统药理学模型提供了基础。

尽管在个性化抗癌方法方面做出了广泛的努力并不断取得进展，但化疗仍然是某些肿瘤的一线或唯一治疗方法，这些肿瘤可能由于 ATP 结合盒转运蛋白的过度表达而及时产生对化疗药物的耐药性。使用三阴性乳腺癌（MDA-MB-231；TNBC）和非小细胞肺癌（A549；NSCLC）的临床相关耐药模型，我们测试了 I-CBP112 - CBP/EP300 溴结构域抑制剂的功效通过降低 ABC 基因转录来克服耐药性。 I-CBP112 显着降低所有耐药系中的 ABCB1、ABCC1、ABCC2、ABCC3、ABCC5 和 ABCG2，以及 TNBC 中的 ABCC10 和紫杉醇耐药 NSCLC 中的 ABCC4，从而增加 2D 和 3D 培养物中的细胞内药物积累和细胞毒性。仅通过 ABC 抑制剂（例如塔里奎达（ABCB1 - P-糖蛋白和 ABCG2）和 MK-571 (ABCC) ）的联合作用来模拟这一现象，而单独抑制 ABCB1/ABCG2 或 ABCC 蛋白不会影响药物蓄积，从而意味着需要同时缺乏大多数药物泵的活性以增强药物保留。 I-CBP112未能同时直接抑制ABCB1、ABCG2和ABCC亚家族成员的活性。重要的是，I-CBP112 处理的癌细胞将人类巨噬细胞极化为促炎表型。此外，I-CBP112 对原代细胞系仍然无毒，也不会增强抗癌药物对血液免疫细胞的毒性。 ADMET 特性的计算机模拟测定证实了 I-CBP112 所需的药代动力学特征。结果表明，CBP/p300 抑制剂是一种很有前景的耐药癌症表型化疗的辅助佐剂，能够降低 ABC 转运蛋白的表达。版权所有 © 2023 作者。由 Elsevier Masson SAS 出版。保留所有权利。

脂联素是脂肪细胞分泌的丰富的脂肪细胞因子。它以三聚体、六聚体、高分子量 (HMW) 和球状（蛋白水解产物）亚型存在于血浆中。脂联素对巨噬细胞的抗炎作用仍存在争议。我们之前报道了一种从人血浆中纯化天然 HMW 脂联素的简单有效的方法。在这里，我们研究了人血浆中的天然 HMW 脂联素是否对巨噬细胞具有抗炎作用。用人天然 HMW 脂联素预处理可抑制脂多糖 (LPS) 诱导的白细胞介素 1β (IL-1β) 基因表达，但不抑制肿瘤坏死因子 (TNF)-α 表达。然而，同时用 HMW 脂联素和 LPS 处理并不能抑制 IL-1β 的表达。此外，HMW 脂联素预处理通过消除 LPS 诱导的 Akt (Ser473) 磷酸化来减少糖原合酶激酶 3β (GSK-3β) 失活，从而抑制 LPS 诱导的 CCAAT/增强子结合蛋白 β (C/EBPβ) 蛋白翻译和核转位。然而，HMW 脂联素预处理并不影响 LPS 诱导的核因子-κB (NF-κB) 激活。这些结果表明，HMW 脂联素通过抑制其 Akt-C/EBPβ 信号通路，从而抑制 IL-1β 基因表达，从而在巨噬细胞中介导有效的抗炎活性。

对于失代偿性肝硬化患者来说，维持健康对于提高生存率和预防不良后果至关重要。我们回顾了肝硬化及其并发症的初级保健管理，例如食管静脉曲张、肝细胞癌以及化学品或药物暴露。我们还强调了特定的免疫接种和生活方式的改变，以防止失代偿，并总结了当前的筛查指南。版权所有 © 2023 克利夫兰诊所基金会。版权所有。