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NATURE GENETICS
2023 Oct 30
TengGao,MariaEleniKa...
A pan-tissue survey of mosaic chromosomal alterations in 948 individuals.
NATURE GENETICS
基因突变在生物体的一生中不断积累。虽然人体中的体细胞单核苷酸变异已得到很好的表征，但正常组织中大型染色体改变的模式和后果仍然很大程度上未知。在这里，我们对来自基因型-组织表达项目的 948 名健康个体的嵌合染色体改变 (mCA) 进行了全组织调查，通过单倍型定相增强了基于 RNA 的等位基因不平衡估计。我们发现大约四分之一的人至少在一个组织中携带克隆扩增的 mCA，其发病率与年龄密切相关。 mCA 的患病率和全基因组模式在不同组织类型之间差异很大，表明组织特异性诱变暴露和选择压力。正常肾上腺和垂体中的 mCA 景观与这些组织产生的肿瘤中的 mCA 景观相似，而食道和皮肤则不然。总之，我们的研究结果表明，mCA 在正常人体组织中广泛出现，与年龄相关，与肿瘤发生有着复杂的联系。© 2023。作者获得 Springer Nature America, Inc. 的独家许可。
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Nature Chemical Biology
2023 Oct 30
MariaReinecke,PaulBr...
Chemical proteomics reveals the target landscape of 1,000 kinase inhibitors.
Nature Chemical Biology
药物化学已发现数千种有效的蛋白质和脂质激酶抑制剂。这些可以开发成治疗药物或化学探针来研究激酶生物学。由于多药理学的原因，目前人类激酶组的很大一部分缺乏选择性化学探针。为了发现此类探针，我们使用 Kinobeads 在癌细胞系裂解物中分析了药物发现项目中的 1,183 种化合物。 ProteomicsDB 中提供了由此产生的 500,000 个化合物-靶点相互作用，我们举例说明了如何使用该分子资源。例如，数据揭示了 72 种激酶的数百种合理选择性化合物。细胞测定验证了 GSK986310C 作为候选 SYK（脾酪氨酸激酶）探针，X 射线晶体学揭示了所观察到的 CK2 抑制剂 GW869516X 选择性的结构基础。发现了针对 PKN3 的化合物，并且磷酸蛋白质组学鉴定了表明细胞中靶标参与的底物。我们预计该分子资源将有助于药物发现和化学生物学的研究。© 2023。作者。
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NATURE CELL BIOLOGY
2023 Oct 30
PedroMonteiro,DavidR...
A mechanosensitive caveolae-invadosome interplay drives matrix remodelling for cancer cell invasion.
NATURE CELL BIOLOGY
侵袭体和小凹是与转移有关的机械敏感结构。在这里，我们描述了在 2D 和 3D I 型胶原基质环境中癌细胞质膜和收缩原纤维之间接触位点的小窝簇和基质降解侵袭体的独特并置。随着基质重塑，观察到小窝与原纤维直段之间以及侵袭体与原纤维弯曲段之间的优先关联。 Caveola 的募集先于侵袭体的形成和活动，并且是侵袭体形成和活动所必需的。相反，侵袭体破坏会导致原纤维相关小凹的积累。此外，小凹和胶原蛋白受体β1整合素共定位于与原纤维的接触位点，并且整合素控制小凹向原纤维的募集。反过来，小凹以侵入体依赖性和胶原蛋白裂解依赖性机制介导 β1 整合素的清除和胶原蛋白的摄取。我们的数据揭示了小凹和侵袭体之间的相互作用，协调限制原纤维的粘附和蛋白水解重塑以支持肿瘤细胞传播。© 2023。作者。
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LEUKEMIA
2023 Oct 30
ClaudiaCerella,Sruth...
ATP1A1/BCL2L1 predicts the response of myelomonocytic and monocytic acute myeloid leukemia to cardiac glycosides.
LEUKEMIA
粒单核细胞和单核细胞急性髓系白血病 (AML) 亚型本质上对基于维奈托克的治疗方案具有耐药性。识别可针对的漏洞将限制抵抗和复发。我们之前记录了维奈托克和强心苷 (CG) 组合在 AML 中的协同作用。尽管有临床前证据，但由于缺乏预测性生物标志物，强心苷（CG）在癌症治疗中的重新利用仍然不成功。我们报告说，AML 患者原始细胞的离体反应和已建立的细胞系对半合成 CG UNBS1450 的体外敏感性与 ATPase Na /K 转运亚基 α 1 (ATP1A1)/BCL2 like 1 (BCL2L1) 表达比相关。公开的 AML 数据集将骨髓单核细胞/单核细胞分化确定为最稳健的预后特征，此外还有核心结合因子亚基 β (CBFB)、赖氨酸甲基转移酶 2A (KMT2A) 重排和错义 Fms 相关受体酪氨酸激酶 3 (FLT3) 突变。从机制上讲，BCL2L1 可防止 CG 介导的离子扰动逐步触发、蛋白质合成抑制和 MCL1 下调诱导的细胞死亡。在体内，CG表现出总体可耐受的特征，同时影响肿瘤生长，其效果范围从肿瘤生长抑制到消退。这些发现提出了 CG 在特定 AML 亚型中重新利用的预测标记。© 2023。作者。
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JOURNAL OF NEUROSURGICAL ANESTHESIOLOGY
2023 Oct 27
RodrigoNakatani,Kris...
Simulation in Anesthesia for Perioperative Neuroscience: Present and Future.
JOURNAL OF NEUROSURGICAL ANESTHESIOLOGY
大脑对生理参数波动的敏感性要求在神经外科手术期间精确控制麻醉，这与神经外科手术的复杂性和潜在的不良结果相结合，使得神经麻醉具有挑战性。神经麻醉师作为围手术期医生，与神经外科医生、神经科医生、神经重症医生和神经放射科医生密切合作，为患有复杂神经系统疾病的患者提供护理，通常处理危及生命的疾病，如创伤性脑损伤、脑肿瘤、脑动脉瘤和脊髓损伤。使用模拟来练习紧急情况可能有可能提高神经麻醉师的能力和技能获取。仿真模型，包括高保真人体模型、虚拟现实和基于计算机的仿真，可以复制与神经外科手术相关的生理反应、解剖结构和并发症。高保真模拟的使用可以作为现实生活中神经麻醉临床暴露和培训的宝贵补充。版权所有 © 2023 Wolters Kluwer Health, Inc. 保留所有权利。
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International Journal of Nanomedicine
2023
ChonggaoWang,YeweiZh...
Current Application of Nanoparticle Drug Delivery Systems to the Treatment of Anaplastic Thyroid Carcinomas.
International Journal of Nanomedicine
甲状腺未分化癌（ATC）是一种罕见的甲状腺癌亚型，发病率低，但侵袭性和致死率极高。 ATC的治疗非常具有挑战性，目前首选包括手术、放疗（RT）、化疗、BRAF/MEK抑制剂（BRAFi/MEKi）和免疫治疗在内的综合个体化治疗策略。对于 IVA/IVB 期的 ATC 患者，基于手术的综合策略可能会带来生存获益。不幸的是，IVC 阶段的 ATC 患者几乎无法从当前的治疗中获益。最近，siRNA、靶向药物、细胞毒性药物、光敏剂和其他药物的纳米颗粒递送被认为是一种有前途的抗癌治疗方法。纳米颗粒药物递送系统主要用于治疗分化型甲状腺癌（DTC）。随着药物递送技术和纳米材料的快速发展，利用杂化纳米粒子作为药物载体向ATC患者递送siRNA、靶向药物、免疫药物、化疗药物和光疗药物已成为热点研究领域。本综述旨在描述纳米颗粒药物递送系统在 ATC 治疗中的最新发现，从而为进一步分析提供参考。© 2023 Wang 和Zhang。
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IMMUNOLOGICAL REVIEWS
2023 Oct
CarlyMVanWagoner,Fát...
Antibody-mediated phagocytosis in cancer immunotherapy.
IMMUNOLOGICAL REVIEWS
非结合单克隆抗体 (mAb) 彻底改变了多种癌症的治疗方法。其中一些单克隆抗体通过直接细胞毒性作用促进恶性细胞的清除。最近，抗体依赖性细胞吞噬作用 (ADCP) 已被认为是许多广泛使用的 mAb 的主要作用机制，包括抗 CD20（利妥昔单抗、obinutuzumab）、抗 HER2（曲齐珠单抗）和抗 CD38 （达雷妥尤单抗）。然而，作为单一疗法，这些 ADCP 诱导单克隆抗体在体内产生的细胞毒性水平不足，并且没有疗效。因此，这些单克隆抗体最有效地用于联合疗法。许多患者明显产生耐药性，进一步阻碍了这些单克隆抗体的功效。在这里，我们将探讨 ADCP 在癌症免疫治疗中的作用，并讨论可能限制 ADCP 诱导单克隆抗体体内功效的关键因素。最后，我们将讨论当前用于克服这些限制的见解和方法。
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IMMUNOLOGICAL REVIEWS
2023 Oct 30
JiahanLe,GuangzhaoPa...
Targeting ferroptosis in gastric cancer: Strategies and opportunities.
IMMUNOLOGICAL REVIEWS
铁死亡是一种新型的程序性细胞死亡，在形态、遗传和生物化学上与其他细胞死亡途径不同，其特征是铁依赖性脂质过氧化物的积累和氧化损伤。现在人们了解到，铁死亡在各种生物过程中发挥着重要作用，特别是在铁、脂质和氨基酸的代谢中。胃癌（GC）是全球范围内常见的恶性肿瘤，其早期诊断率低、转移率高，预后较差。尽管化疗通常用于治疗GC，但耐药性常常导致治疗结果不佳。在过去几年中，对铁死亡的广泛研究突显了其在胃癌治疗中的巨大潜力，为解决与标准癌症治疗相关的耐药性提供了一种有前景的策略。在这篇综述中，我们对与铁死亡机制相关的关键调控因素进行了广泛的总结。已发现多种专门针对铁死亡的诱导剂和抑制剂。此外，我们还探讨了这些药物在 GC 治疗领域的前瞻性应用和结果，强调它们改善该患者群体结果的能力。© 2023 John Wiley
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HISTOPATHOLOGY
2023 Oct 30
HeeYoungNa,JeeHyunKi...
Multiregional analysis of combined hepatocellular-cholangiocarcinoma reveals histologic diversity and molecular clonality.
HISTOPATHOLOGY
联合性肝细胞胆管癌（cHCC-CC）是一种罕见的肝脏肿瘤，在同一肿瘤内同时表现出肝细胞和胆管分化。对复发性/转移性 cHCC-CC 的组织学和基因组改变知之甚少。我们选择了 6 名经组织学证实复发或转移性肿瘤的 cHCC-CC 患者。包括四名典型 cHCC-CC 患者和两名中间细胞癌 (IC) 患者。评估了临床病理特征，并对 17 个多区域和纵向肿瘤样本进行了下一代测序。经典 cHCC-CC 的复发/转移性病变的组织学各不相同：1 名 (25.0%) 患者观察到肝细胞癌 (HCC)，1 名 (25.0%) 患者观察到 cHCC-CC，2 名 (50.0%) 患者观察到胆管癌 (CC) ％） 患者。在来自 4 名经典 cHCC-CC 患者的 13 个样本中，最常见的病理变异是 TP53（46.2%）、TERT 启动子（38.5%）、ARID1A 突变（23.1%）和 MET 扩增（30.8%）。在每个 HCC 和 CC 成分的测序分析中，四种经典 cHCC-CC 中的三种 (75.0%) 共有致病变异。每个 HCC 和 CC 成分都共有很大一部分突变，包括致病性突变和意义未确定的突变。关于IC，在一名患者中检测到ATM突变。总之，复发/转移性 cHCC-CC 的组织学是异质的。经典 cHCC-CC 的基因组分析揭示了与 HCC 相似的基因组改变。在每个 HCC 和 CC 成分中观察到相当大的重叠基因组改变，表明单克隆起源。 IC 中的基因改变与 HCC 或 CC 中的基因改变不同，表明这种肿瘤的独特性质。© 2023 John Wiley
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HISTOPATHOLOGY
2023 Oct 30
AurélieBeaufrère,Sar...
Differential diagnosis of small hepatocellular nodules in cirrhosis: surrogate histological criteria of TERT promoter mutations.
HISTOPATHOLOGY
肝硬化小肝细胞结节与发育不良结节和肝细胞癌（HCC）的鉴别诊断在活检中仍然具有挑战性。由于 TERT 启动子 (pTERT) 突变可能表明结节已经参与恶性过程，本研究的目的是通过 ddPCR 在小型福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肝细胞中检测这些突变，以确定与 pTERT 突变相关的组织学标准。我们建立了一个双中心队列数据集，其中包含来自肝硬化样本的 339 个< 2 cm 肝细胞结节，分为包含 299 个切除样本的测试队列和包含 40 个活检样本的验证队列。病理学检查，根据14项组织学标准的评估，对所有结节进行分类。通过 ddPCR 在 FFPE 样品中鉴定出 pTERT 突变。在 339 个结节中，ddPCR 显示 105 例 (31%) 存在 pTERT 突变，其中测试组和验证组分别有 90 例和 15 例。在多变量分析中，三个组织学标准与测试队列中的 pTERT 突变相关：细胞密度增加（P = 0.003）、间质侵袭（P = 0.036）和板增厚异常（P < 0.001）。结合至少两个主要标准，测试队列中预测 pTERT 突变的 AUC 为 0.84（敏感性：86%，特异性：83%），验证队列中预测 pTERT 突变的 AUC 为 0.81（敏感性：87%，特异性：76） %)。我们确定了三个组织学标准作为 pTERT 突变的替代标记，可用于常规活检，以更清楚地对肝硬化中出现的小肝细胞结节进行分类。© 2023 作者。组织病理学由约翰·威利出版
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