PSMA 表达受激素状态影响。我们评估了开始雄激素受体信号抑制剂 (ARSi) 后 PSA 和全身 68Ga-PSMA-11 PET/CT (WB-PSMA PET) 的变化。前瞻性入组接受 ARSi 治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者ARSi 后基线、1 周和 3 个月的系列 PSA 测量和 WB-PSMA PET。我们将 ARSi 后的 WB-PSMA PET 指标和 PSA 动力学与 1 年临床结果相关联。由于入组率较低，该研究在达到 30 名患者的招募目标之前就结束了。九名患者入组。 1 年时，6/9 (66%) 的患者出现不良结果。九分之九的患者在 1 周时完成了 PSMA PET，5/9 的患者在 3 个月时完成了 PSMA PET。 PSA、PSMA-VOL、SUVmean 和 SUVmax 的变化在 1 周时为 - 12%、  5%、  3% 和  10%，在 3 个月时为 - 42%、 - 16%、 - 15% 和 - 17%，我们的前瞻性试验涉及 9 名开始 ARSi 的 mCRPC 患者，并没有显示 1 周时 WB-PSMA PET 测量的 PSMA 表达有显着调节。本研究已在 ClinicalTrials.gov 上注册 (NCT04279561)。© 2023。作者。

TRPV1是一种非选择性Ca2通道蛋白，广泛表达，在多种癌症的发生、发展过程中发挥重要作用。 TRPV1通道的激活可以通过调节增殖、凋亡和迁移来影响肿瘤进展。一些研究还表明，激活TRPV1可以通过调节肿瘤免疫来影响肿瘤进展。然而，TRPV1对非小细胞肺癌（NSCLC）发生发展的影响尚未明确。利用癌症基因组图谱（TCGA）数据库和10×Genomics的空间转录组数据集分析TRPV1在各种肿瘤中的表达组织。通过细胞计数试剂盒8 (CCK8)、集落形成和流式细胞术检查细胞增殖和凋亡。采用免疫组织化学、qPCR和蛋白质印迹法测定TRPV1和其他相关分子的mRNA和蛋白表达水平。 BALB/C 和 C57BL/6J 小鼠的肿瘤异种移植物用于确定 TRPV1 对 NSCLC 体内发育的影响。通过 LC-MS/MS、ELISA 和免疫组织化学检查神经递质含量。通过流式细胞术评估免疫细胞浸润。在本研究中，我们发现TRPV1表达在NSCLC中显着上调，并且TRPV1高表达的患者预后较差。 TRPV1 敲低可显着抑制 NSCLC 增殖并通过 Ca2 -IGF1R 信号传导诱导细胞凋亡。此外，TRPV1敲低导致NSCLC中CD4 T细胞、CD8 T细胞、GZMB CD8 T细胞和DC的浸润增加，并减少免疫抑制性MDSC的浸润。此外，TRPV1敲除有效降低了M2巨噬细胞标记物CD163的表达，并增加了M1相关共刺激标记物CD86的表达。 TRPV1 的敲低或敲除可通过抑制 NSCLC 中的 γ-氨基丁酸 (GABA) 分泌，显着抑制肿瘤生长并促进抗肿瘤免疫反应。我们的研究表明，TRPV1 在 NSCLC 中充当肿瘤促进剂，介导促增殖和抗凋亡作用通过 IGF1R 信号传导和调节 GABA 释放来影响肿瘤免疫反应，对 NSCLC 产生影响。© 2023。Springer Nature Switzerland AG。

基于亚细胞器荧光照明和活性氧（ROS）原位爆发的光动力疗法已被认为是癌症治疗诊断学的一种有前途的策略。然而，ROS的寿命短和抗癌机制尚不明确，严重限制了其应用。在此，我们合理设计并轻松合成了一种基于2,6-二甲基吡啶的三苯胺（TPA）衍生物TPA-DMPy，具有聚集诱导发射（AIE）特征并产生I型ROS。除了与内质网（ER）选择性结合外，TPA-DMPy 与抗糖尿病药物格列本脲协同作用，可在体外和体内诱导癌细胞显着凋亡。此外，TPA-DMPy在光照射下会极大地刺激内质网钙的释放，进一步加剧格列本脲引起的内质网膜电位去极化，从而诱导致命的内质网应激以及内质网与线粒体之间的串扰。我们的研究扩展了 AIE 发光剂的生物设计和应用，并为发现新型抗癌靶点和药物提供了新的见解。

内皮细胞损伤是先兆子痫（PE）的一个重要特征。人脐带间充质干细胞来源的细胞外囊泡（HUMSC 来源的 EV）已被证明对多种疾病和组织损伤具有治疗作用。然而，HUMSC 衍生的 EV 对 PE 内皮损伤的治疗作用仍不清楚。本研究探讨了 HUMSC 衍生的 EV 治疗内皮细胞损伤的可能机制。采用肿瘤坏死因子α和脂多糖诱导的内皮功能障碍模型来评估 HUMSC 衍生的 EV 对内皮损伤的治疗效果。我们进一步构建了 PE 小鼠模型来探索 HUMSC 衍生的 EV 在体内的功能。通过代谢组学分析分析 HUMSC 来源的 EV 处理后内皮细胞代谢物的变化，并通过细胞实验进一步验证。 HUMSC 衍生的 EV 治疗可以减轻 PE 中的内皮细胞损伤，包括细胞增殖、迁移、血管生成和抗炎。重要的是，给予 HUMSC 衍生的 EV 可改善 PE 小鼠的高血压和蛋白尿，减轻肾脏损伤，并促进胎盘中的血管化。此外，代谢组学分析发现，在 HUMSC 衍生的 EV 处理后，精氨酸代谢途径被激活。我们还观察到精氨酸水平、一氧化氮含量和一氧化氮合酶活性增加，进一步的实验证明激活精氨酸代谢途径可以缓解内皮功能障碍。我们的结果表明，HUMSCs 衍生的 EV 可以通过激活精氨酸代谢途径改善 PE 内皮功能障碍，并可能作为治疗 PE 的一种治疗方法。

先天免疫系统的激活可以抵消肿瘤引起的免疫抑制。因此，基于小分子的 Toll 样受体 7/8 激动剂 (TLR7/8a) 可以调节肿瘤微环境中的免疫抑制并激活先天免疫，正在成为癌症免疫治疗的重要组成部分。然而，合成TLR7/8a疗法的临床应用受到系统免疫相关毒性和不受控制的刺激活动和重复治疗引起的免疫耐受的限制。为了解决这些局限性，动态免疫调节策略结合了分子水平上的前药样 TLR7/8a (pro-TLR7/8a) 掩蔽和暂时恢复 TLR7/8a 的活性，以及​​活性 TLR7/8a 的持续和受控释放设计了来自纳米脂质体 (pro-TLR7/8a) (NL(pro-TLR7/8)) 的宏观储存库。使用阳离子 NL(pro-TLR7/8) 和阴离子抗原进行免疫，引发先天免疫细胞的强烈激活以及抗原特异性 T 细胞反应，引发免疫抑制细胞（M2 巨噬细胞和 MDSC）重新编程为肿瘤抑制细胞（M1 巨噬细胞） ），降低全身不良反应和免疫耐受。 NL（pro-TLR7/8a）与免疫检查点抑制剂（抗CTLA-4加抗PD-L1）或纳米脂质体（Dox）联合治疗对多种肿瘤模型的抗肿瘤免疫具有协同作用。本文提出的pro-TLR7/8a的概念可能有助于促进基于小分子的免疫调节剂的临床转化和安全有效的癌症免疫治疗的进展。本文受版权保护。保留所有权利。本文受版权保护。版权所有。

由于供体的 T 细胞和 NK 细胞具有抗白血病活性，同种异体造血干细胞移植 (alloHSCT) 可以提高急性髓系白血病 (AML) 患者的生存率。然而，alloHSCT 的使用受到供体可用性、受者年龄和潜在严重副作用的限制。同样，由于白血病免疫逃逸的多种机制，引导自体 T 细胞对抗肿瘤细胞的免疫疗法（包括 T 细胞募集抗体、嵌合抗原受体 T 细胞疗法和免疫检查点抑制剂）的疗效在 AML 中受到限制。这促使人们寻找新的免疫刺激方法。在这里，我们发现小分子 GSK621 激活 AMP 激活蛋白激酶 (AMPK)（细胞能量平衡的主要调节因子）会诱导小鼠和人类 AML 细胞中的钙网蛋白 (CALR) 膜暴露。当 CALR 暴露在细胞表面时，它会作为损伤相关分子模式 (DAMP) 刺激免疫反应。我们发现GSK621处理的小鼠白血病细胞促进骨髓源性树突状细胞的活化和成熟。此外，接种经 GSK621 处理的白血病细胞对移植 AML 的同基因免疫功能正常受体具有保护作用。这种效应在 CD4/CD8 T 细胞耗尽的受体中消失。总之，这些结果表明 GSK621 激活 AMPK 会引发免疫原性细胞死亡的特征，并促进针对白血病的强大免疫反应。因此，药理学 AMPK 激活代表了改善 AML 免疫治疗活性的新潜在靶点。版权所有 © 2023 美国血液学会。

在接受 CD19 靶向嵌合抗原受体 (CAR) 修饰 T (CAR-T) 细胞免疫疗法治疗大 B 细胞淋巴瘤 (LBCL) 的患者中，超过一半的患者未达到持久缓解，部分原因可能是 PD- 1/PD-L1相关的CAR-T细胞功能障碍。我们报告了一项 1 期临床试验的数据，其中患有 LBCL 的成人患者在 CAR 治疗之前或之后开始接受自体 CD19 CAR-T 细胞 (JCAR014) 联合递增剂量的抗 PD-L1 单克隆抗体 durvalumab 治疗。 T细胞输注。在 JCAR014 中添加 durvalumab 是安全的，并且与自身免疫或免疫效应细胞相关毒性的增加无关。在输注 JCAR014 之前开始使用 durvalumab 的患者细胞因子释放综合征发病较晚、持续时间较短，且疗效较差，这与 CAR-T 细胞积累较慢和血液中炎症细胞因子浓度较低有关。在输注 JCAR014 之前开始使用 durvalumab 会导致可溶性 PD-L1 (sPD-L1) 水平早期增加，这与血液中 CAR-T 细胞最大积累的时间一致。在体外，sPD-L1 诱导 CAR-T 细胞效应功能的剂量依赖性抑制，这可能导致在 JCAR014 之前接受 durvalumab 的患者中观察到的疗效较差。尽管缺乏疗效改善和类似的 CAR-T 细胞动力学，但 JCAR014 后持续进行的 durvalumab 治疗与血液中 CAR-T 细胞的重新扩增、CD19 和 CD19- 肿瘤的晚期消退以及反应持续时间延长有关。我们的结果表明，开始 PD-L1 阻断的时间是影响成人 LBCL 患者 CD19 CAR-T 细胞免疫治疗后结果的关键变量。版权所有 © 2023 美国血液学会。

蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 通过靶蛋白降解改变了药物开发的范式。然而，由于不加选择的降解以及抑制剂作为蛋白质靶向弹头的用途，PROTAC 可能对正常细胞表现出全身毒性。在这里，我们提出了一种开发可激活 PROTAC 的新策略，用于组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 的细胞特异性降解，通过弹头的笼罩将副作用降至最低。分子对接表明 HDAC 抑制剂的羟基对于靶向至关重要。通过用 NAD(P)H 的底物：在癌细胞中过度表达的醌氧化还原酶 1 (NQO1) 封闭羟基，设计了一种酶激活的 PROTAC。我们证明笼状 PROTAC 可以响应 NQO1 转化为其活性形式。可酶激活的 PROTAC 可以有效且特异性地降解 HDAC6，并在 NQO1 阳性细胞中发挥抗增殖活性。通过设计 H2O2 响应性 PROTAC，在 H2O2 升高的细胞中特异性降解 HDAC6，进一步证明了该设计的通用性。笼罩靶蛋白配体的策略将为开发具有高特异性和最小副作用的可激活PROTAC提供新的维度。

在实体瘤中，相继开发了三种主要互补的过继性T细胞疗法：肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、嵌合抗原受体（CAR）工程化T细胞和高亲和力T细胞受体（TCR）工程化T细胞。在这篇综述中，我们总结了这三种过继性 T 细胞疗法在实体瘤领域的合理和主要结果，并概述了令人鼓舞的数据及其局限性。然后，我们列出了剩下的主要挑战（包括肿瘤抗原丢失、靶向/脱靶效应、肿瘤进入困难和全身/局部免疫颠覆）及其研究方向。最后，我们深入了解了正在进行的实体瘤试验。

癌症是一种神秘的疾病。除其他改变外，重要的是肿瘤细胞具有代谢改变。在癌细胞中常见的一种众所周知的代谢修饰被称为瓦尔堡效应。这种现象被定义为对葡萄糖摄取的高度偏好，并且即使在容易获得氧气的情况下，也会增加从葡萄糖中产生的乳酸。一些抗癌药物针对拟议的瓦尔堡效应，而一些饮食疗法也可以发挥类似的作用。然而，治疗特定癌症的最合适的饮食策略尚不清楚。本综述的目的是描述有关针对瓦尔堡效应的各种拟议饮食方案的影响的发现。有证据表明，将常规癌症疗法与基于饮食的策略相结合可能会改善癌症的治疗效果。然而，设计个体化疗法必须是我们的最终目标。© 作者 2023。由牛津大学出版社代表国际生命科学研究所出版。版权所有。如需权限，请发送电子邮件至：journals.permissions@oup.com。