目前关于暴露于多种污染物组合的表观遗传影响的研究是有限的。本研究旨在识别与多种污染物暴露相关的 DNA 甲基化探针，作为早期效应标记，以及作为人群易感性替代指标的单核苷酸多态性 (SNP)。该调查涉及 11 种重金属（钒、砷、汞、镉、铬、镍、铅、锰、铜、锶、铊）、多环芳烃 (PAH)（1-羟基芘）、基因组的尿液暴露生物标志物分析对所有研究参与者进行全 DNA 甲基化测序和 SNP 阵列。这些数据与代谢组学信息相结合，并在基于相对于复合体的家庭住址的邻近性的社区层面和基于暴露生物标志物浓度的个体层面进行分析。在社区层面，鉴定了 67 个与暴露相关的 CpG 探针，同时在个体水平上，70 个 CpG 探针与尿砷浓度相关，2 个与汞相关，46 个与钒相关。这些探针被注释为与癌症和慢性肾病有关的基因。加权分位数和回归分析显示，钒、汞和1-羟基芘对cg08238319低甲基化贡献最大。 cg08238319 被注释为芳烃受体阻遏物 (AHRR) 基因，AHRR 低甲基化与肺癌风险升高相关。 AHRR 进一步与苯丙氨酸代谢、丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢失调以及氧化应激加剧有关。此外，与暴露相关的 CpG 探针相对应的三个 SNP（rs11085020、rs199442 和 rs10947050）与多种重金属和 PAH 暴露表现出显着的相互作用，并且与癌症进展和呼吸系统疾病有关。我们的研究结果强调了 AHRR 的关键作用基因-环境相互作用中的甲基化，并突出显示可能作为暴露于多种重金属和 PAH 的地区人群易感性指标的 SNP。© 2024。作者。

抗 HER2 疗法，包括 HER2 抗体药物偶联物 (ADC)、曲妥珠单抗 emtansine (T-DM1) 和曲妥珠单抗 deruxtecan (T-DXd)，已改善 HER2 过表达 (HER2) 转移性乳腺癌患者的生存结果。然而，对基于抗 HER2 的疗法的内在或获得性耐药仍然是这些患者的临床挑战，因为疾病进展后没有护理标准。本研究的目的是阐明 HER2  BC 患者和临床前模型对 T-DM1 和 T-DXd 的耐药机制，并确定在 HER2 导向的 ADC 耐药 HER2  乳腺癌中，抑制增强 T-DXd 抗肿瘤活性的靶点对乳腺癌患者组织样本进行靶向 DNA 和全转录组测序，以研究抗 HER2 治疗后出现的遗传畸变。我们生成了 T-DM1 和 T-DXd 耐药 HER2 乳腺癌细胞系。为了阐明它们的耐药机制并确定增强 T-DXd 功效的潜在协同激酶靶标，我们使用了荧光原位杂交、微滴数字 PCR、蛋白质印迹、全基因组测序、cDNA 微阵列和合成致死激酶组 RNA 干扰筛选。此外，还使用细胞活力、集落形成和异种移植测定来确定 T-DXd 组合的协同抗肿瘤作用。我们发现抗 HER2 治疗后患者体内 HER2 表达降低，DNA 修复相关基因扩增。 HER2 导向的 ADC 抗性 HER2 乳腺癌细胞系中 ERBB2 基因扩增的减少是通过 DNA 损伤和表观遗传机制实现的。在 HER2 导向的 ADC 耐药 HER2 乳腺癌细胞系中，我们的无偏 RNA 干扰筛选将 DNA 修复途径确定为经典途径中的潜在靶点，以增强 T-DXd 的功效。我们验证了与单药相比，T-DXd 与共济失调毛细血管扩张症和 Rad3 相关抑制剂 elimusertib 的组合可导致显着的体外乳腺癌细胞死亡 (P < 0.01) 和体内 (P < 0.01)。通路有助于 HER2 导向的 ADC 耐药。我们的数据证明在临床试验中探索 T-DXd 与 DNA 修复靶向药物的联合治疗来治疗 HER2 导向的 ADC 耐药 HER2 乳腺癌。© 2024。作者。

小细胞肺癌（SCLC）是一种具有高增殖和转移能力的毁灭性疾病。根据谱系定义转录因子的差异表达，SCLC 被分为分子亚型。最近的研究提出了基于肿瘤内在和外在因素的新亚型。 SCLC 表现出显着的瘤内亚型异质性，其特征是高度可塑的转录状态，表明最初的主导亚型可以在疾病进展过程中发生变化，并与治疗耐药相关。促进或限制可塑性和细胞命运转变的策略已经指定了新的靶点，这些靶点可能会促进为 SCLC 患者开发更持久有效的疗法。在这篇综述中，我们描述了 SCLC 亚型分类的最新进展及其生物学和临床意义。版权所有 © 2024。由 Elsevier Inc. 出版。

非传染性疾病 (NCD) 构成重大的全球健康挑战，占死亡率和发病率的 80% 以上。这一负担在包括埃塞俄比亚在内的低收入和中等收入国家（LMIC）尤其明显。尽管如此，非洲对此问题的研究仍然有限。本研究旨在调查埃塞俄比亚三所三级医院住院人群中非传染性疾病的患病率、模式和结果。一项以医院为基础的队列研究（2022 年 8 月至 2023 年 1 月）包括 14 岁及以上被诊断患有心血管疾病 (CVD) 的患者、糖尿病 (DM)、慢性阻塞性肺病 (COPD)、哮喘或癌症在埃塞俄比亚三家医院进行。通过医疗记录和访谈收集有关人口统计、社会经济因素、临床特征和结果的数据。 Logistic 回归确定了与院内死亡率独立相关的因素，p≤≤0.05 被认为具有统计显着性。在涉及三家三级医院、涉及 2,237 名患者的研究中，我们发现了非传染性疾病的影响。约23.4%的患者患有非传染性疾病，其中心血管疾病（53.3%）、癌症（29.6%）、糖尿病（6.1%）和呼吸系统疾病（6.5%）最为常见。值得注意的是，在受影响的患者中，女性略占多数（55.1%），患者平均年龄为 47.2 岁。不幸的是，15.3% 的非传染性疾病患者面临院内死亡。我们的分析揭示了死亡率的预测因素，包括癌症诊断（调整后比值比 [AOR]：1.6，95% CI：1.2-1.8，p = 0.01）、药物依从性（AOR：0.36，95% CI：0.21-0.64，p < 0.001）、并发感染（AOR：0.36，95% CI：0.16-0.86，p < 0.001）、慢性肾脏病（CKD）（AOR：0.35，95% CI：0.14-0.85，p = 0.02）以及治疗期间的并发症住院（AOR：6.36，95% CI：3.45-11.71，p<0.001）。我们的研究显示住院患者中非传染性疾病的患病率很高，影响大约四分之一的人，主要患有心血管疾病和癌症。令人担忧的是，这些患者中有很大一部分未能在住院期间存活下来，这强调了迫切需要有针对性的干预措施来改善该人群的预后。© 2024。作者。

微载体是一种有前途的药物输送系统，在治疗癌症方面显示出重要的价值。主要目标之一是设计具有巧妙结构和功能的微载体，以实现更好的肿瘤治疗效果。在这里，受细胞核-细胞质结构及其之间的物质交换反应的启发，我们从微流控技术中开发出一种双正交隔室微粒（BCM），可以分别加载和顺序释放环辛烯修饰的阿霉素前药（TCO-DOX）和用于肿瘤治疗的四嗪修饰吲哚菁绿（Tz-ICG）。 Tz-ICG 不仅可以作为 TCO-DOX 的激活剂，还可以作为光热剂，允许生物正交化疗和光热疗法 (PTT) 的结合。此外，环辛烯对DOX的修饰显着降低了DOX的全身毒性。因此，所开发的 BCM 表现出有效的体外肿瘤细胞根除作用，并表现出显着的肿瘤生长抑制作用，且安全性良好。这些发现表明，配制的 BCM 建立了一个生物正交前药激活和局部递送的平台，在癌症治疗和相关应用中具有巨大潜力。© 2024。作者。

肿瘤细胞在与细胞外基质（ECM）分离或失去细胞间连接时可以存活，这种现象称为失巢凋亡抵抗（AR）。 AR与肿瘤细胞的转移和复发密切相关，使肿瘤细胞在脱离后进行播散、迁移和侵袭。为了解决这个问题，人们提出了一种将术中止血与多功能纳米酶驱动的增强化学动力学疗法（ECDT）相结合的新干预方法，该方法具有削弱肿瘤细胞的AR能力并抑制肿瘤复发的潜力。在这里，在表面 PEG 接枝和葡萄糖氧化酶 (GOx) 锚定 (DMSN-Cu@GOx/PEG) 后，使用阴离子辅助方法开发了一种含有 Cu2 的树枝状介孔纳米框架的纳米复合材料。 DMSN-Cu@GOx/PEG 进一步封装在热敏水凝胶（H@DMSN-Cu@GOx/PEG）中。 DMSN-Cu@GOx/PEG利用其高过氧化物酶（POD）活性来提高细胞内ROS水平，从而削弱膀胱癌细胞的AR能力。此外，DMSN-Cu@GOx/PEG通过其优异的过氧化氢酶（CAT）活性，将细胞内GOx催化的高水平过氧化氢（H2O2）转化为氧气（O2），有效缓解肿瘤缺氧，下调缺氧诱导因子1α （HIF-1α）表达，抑制上皮间质转化（EMT）过程，最终抑制膀胱癌细胞的迁移和侵袭。有趣的是，体内结果表明，热敏水凝胶H@DMSN-Cu@GOx/PEG可以在体温下快速胶凝，在伤口上形成凝胶膜，以消除肿瘤切除手术后残留的肿瘤组织。重要的是，H@DMSN-Cu@GOx/PEG表现出优异的止血能力，有效增强肿瘤切除术后的组织凝固，降低手术出血引起的癌细胞扩散和复发的风险。这种水凝胶无疑具有很强的外科应用价值。我们开发的新型纳米系统和水凝胶可以抑制肿瘤细胞的 AR 能力并防止术后复发。这项研究首次报道了使用树枝状介孔二氧化硅基纳米反应器抑制膀胱癌细胞的 AR 能力并抑制肿瘤术后复发，为制定阻止肿瘤术后复发的策略提供了新途径。© 2024。作者（s）。

Hippo通路是一条保守的肿瘤抑制信号通路，其失调通常与异常细胞生长和肿瘤发生有关。我们之前揭示了 Hippo 通路的关键效应子转录共激活因子 Yes 相关蛋白 (YAP) 是最常见的恶性脑肿瘤胶质母细胞瘤 (GBM) 的分子靶点。用小干扰RNA（siYAP）或特异性抑制剂维替泊芬（VP）抑制YAP可以在一定程度上抑制GBM生长。在本研究中，为了增强siYAP和VP的抗GBM作用，我们设计了逐步靶向和缺氧-响应性脂质体（AMVY@NPs），封装了缺氧响应性聚甲硝唑包被的VP和DOTAP吸附的siYAP，表面具有angiopep-2（A2）修饰。 AMVY@NPs 表现出优异的血脑屏障穿越、GBM 靶向性以及缺氧响应性和高效的 siYAP 和 VP 释放特性。通过抑制 YAP 的表达和功能，AMVY@NPs 在体外协同抑制 GBM 的生长和干性。此外，AMVY@NPs 强烈抑制原位 U87 异种移植物的生长，提高荷瘤小鼠的存活率，且没有副作用。携带 siYAP 和 VP 的逐步靶向和缺氧响应脂质体 AMVY@NPs 特异性靶向 YAP 有效抑制 GBM 进展。这项研究为未来 GBM 的分子靶向治疗提供了有价值的药物输送平台和创造性见解。© 2024。作者。

免疫疗法是治疗癌症的强大策略，可用于抑制肿瘤术后复发。为了实现这一目标，使用 CT26 肿瘤细胞和 Pluronic® F-127/明胶的混合物开发了 Cell@水凝胶作为模板所提出的混合物具有溶液到凝胶的功能，反之亦然。 Cell@水凝胶的形态通过扫描电子显微镜和共焦显微镜进行表征。对于光动力免疫疗法，Cell@水凝胶用 Cy7 (Cy7-Cell@水凝胶) 进行功能化，以量化 CT26 肿瘤细胞中的活性氧。进行凝胶电泳和膜完整性测试，以确定 Cy7-Cell@水凝胶在光动力治疗后的效率。该方案提供了一种替代方法，可机械地抑制基于免疫疗法的实体瘤术后复发。版权所有 © 2024。爱思唯尔有限公司

亚氨基糖类碳水化合物活性酶抑制剂在代谢综合征、病毒感染和癌症方面具有治疗应用。与化学合成相比，微生物亚胺糖生产具有成本、可持续性和优化的优点。在这项研究中，来自贝莱斯芽孢杆菌 MBLB0692 的 1-脱氧野尻霉素 (DNJ) 生物合成基因簇及其单个基因被克隆到谷氨酸棒杆菌 (Cg) 中。使用带有单个和簇 (TYB) 基因的纯化酶和全细胞生物催化剂对编码的转氨酶 GabT1、磷酸酶 Yktc1 和脱氢酶 GutB1 进行表征。 GabT1 的半反应表现出可变模式，且周转缓慢。 GutB1 是一种碱性脱氢酶，具有广泛的底物特异性，不依赖于二价离子，而锌依赖性磷酸酶 Yktc1 具有既依赖于 pH 又依赖于离子的底物特异性。 CgYktc1 和 CgGutB1 全细胞是可行的生物催化剂，比其酶对应物具有更广泛的底物范围。 CgTYB 细胞产生甘露糖苷酶抑制亚胺糖，对应于甘露尻霉素脱水物 (162m/z) 和脱氧甘露尻霉素 (164m/z)。甘露糖苷酶抑制剂已被发现可有效治疗孤儿疾病、癌症和病毒感染，并且重组谷氨酸棒杆菌的生物合成可优化用于工业生产和新药开发。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V. 出版。

非典型脂肪瘤/高分化脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤的特征性分子特征是源自染色体 12q13-15 的扩增序列，包括 MDM2 原癌基因 (MDM2)。由于非典型脂肪瘤/分化良好的脂肪肉瘤进展为更具侵袭性的去分化脂肪肉瘤可能对患者的预后产生不利影响，因此评估后者的程度可能很重要。 调查临床病理特征（包括肿瘤大小）之间的相关性，修改了国家癌症防治中心联盟 (FNCCLCC) 的分级、分子数据和 123 例手术切除的 MDM2 扩增脂肪肉瘤的结果。对病理报告和临床记录进行了审查。使用对数秩检验来比较生存趋势，并进行单变量逻辑回归来识别与不良事件（远处转移和/或死亡）相关的变量，从中导出P值以构建多元回归模型。单变量分析、去分化成分的最大单一维度、获得 12 号染色体的细胞百分比、有丝分裂计数以及 3 级改良 FNCLLC 的存在与不良事件相关。在多变量分析中，去分化成分的最大单一维度（比值比：1.169；95% CI：1.053, 1.299；P = .003），以及更高的有丝分裂计数（比值比：1.133；95% CI：1.037, 1.237） ; P = .006) 与不良事件相关。当前局部复发状态、总体最大肿瘤尺寸、总体肿瘤体积、MDM2 拷贝数或 MDM2 与 12 号染色体着丝粒探针比率与不良结果之间没有统计学显着关联。根据去分化成分的大小对去分化脂肪肉瘤进行分期可以更好地预测结果。©​​ 2024 美国病理学家学院。