多发性骨髓瘤（MM）在黑人中的发病率是白人的两倍，而糖尿病（DM）对黑人患者的影响尤为严重。虽然大量研究表明 DM 和 MM 之间存在相关性，但尚未在种族和体内机制的背景下进行研究。我们对 5383 名 MM 患者进行了回顾性临床研究，其中 15% 患有 DM（12% 白人和 25% 黑人）。多变量 Cox 模型显示 DM 患者的总生存期 (OS) 降低（HR 1.27；95% CI 1.11, 1.47；p<0.001）。这似乎是由于患有和不患有糖尿病的白人患者的 OS 存在显着差异，而非黑人患者。相比之下，肥胖与黑人患者更好的 OS 相关，但与白人患者无关。为了补充这一分析，我们评估了基因工程免疫受损的非肥胖糖尿病 (Rag1-/-/MKR) 小鼠模型中 MM 的生长，以评估 DM 和 MM 之间的联系机制。与对照组相比，MM.1S 异种移植物在更多的 Rag1-/-/MKR 小鼠中生长，并且在 Rag1-/-/MKR 小鼠中生长得更快。 Western blot分析发现，来自Rag1-/-/MKR小鼠的MM1.S异种移植物具有较高的磷酸-S6核糖体蛋白(Ser235/236)水平，表明雷帕霉素途径的哺乳动物靶标的激活程度较高。我们的研究首次评估了 DM 患病率和 MM 生存率的种族差异，以及 DM 对小鼠模型肿瘤生长的影响。我们的结果表明，DM 可能导致黑人患者 MM 发病率较高，为了提高 MM 的生存率，DM 管理不容忽视。版权所有 © 2023 美国血液学会。

TERRA（含端粒重复的RNA）是一类从亚端粒和端粒区域转录的长非编码RNA。 TERRA 与亚端粒和端粒 DNA 结合，形成 R 环（DNA-RNA 杂合体），参与端粒维持和端粒酶功能，但 TERRA 在人类细胞中的作用尚不清楚。在这里，我们首次全面研究了急性髓系白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、端粒生物学障碍（TBD）患者和健康受试者探索性队列中原代人类造血细胞中的 TERRA 表达。 TERRA 表达在原代人类造血细胞中受到抑制，包括健康供体、ALL 和 TBD，无论其端粒长度如何（AML 除外）。由 88 名 AML 患者组成的第二个队列显示，TERRA 在 AML 亚组中过度表达，其特征还包括较高的 R 环形成、较低的 TERT 和 RNAseH2 表达以及缺乏体细胞剪接因子突变。端粒长度与 TERRA 表达水平不相关。为了评估 TERRA R 环在 AML 中的作用，我们通过增加两种 AML 细胞系中 RNAseH1 的表达来诱导 R 环耗竭。 AML 细胞系中 TERRA R 环的减少导致对阿糖胞苷的化疗敏感性增加。我们的研究结果表明，TERRA 在原代人类造血细胞中受到一致抑制，但在端粒酶较低的 AML 亚群中异常表达。版权所有 © 2023 美国血液学会。

患者报告的结果 (PRO) 捕捉健康的主观社会决定因素 (SDOH)，它可以通过压力反应途径影响健康结果。逆境保守转录反应（CTRA）是一种应激介导的促炎症转录组模式，与不良造血细胞移植（HCT）结果有关。本研究探讨了同种异体 HCT 受者移植前 CTRA 与患者报告的 SDOH 之间的关系。在这项横断面研究中，HCT 前 SDOH 相关 PRO 包括 36 项简短健康调查 (SF-36) 和癌症治疗骨髓移植功能评估 (FACT-BMT)。 CTRA 通过全血样本的 RNA 测序进行评估，利用混合效应线性回归模型将 CTRA 表达与 PRO 评分相关联，同时控制年龄、性别、种族、疾病和体能状态。在 n=121 名患者中，中位年龄为 54 岁，其中 42% 为女性，91% 为白人。在 FACT-BMT 分数较低的参与者中，CTRA 升高（p=0.003），包括一般部分（p=0.003）和 BMT 特定部分（p=0.014）。影响是由社会福祉领域驱动的（p=0.0001）。这对应于患者报告的 SDOH 中 4-SD 范围内 CTRA RNA 表达的 8-15% 差异。辅助生物信息学分析证实了健康与促炎转录通路活性（CREB、NF-kB 和 AP-1）降低之间的关联。总之，经历不利社会条件的 HCT 患者在移植前血液样本中表现出较高的 CTRA 表达。这些数据突出了社会福祉和社区背景的生物学后遗症，并提出了社会梯度对 HCT 结果影响的潜在分子机制。针对这一途径可以优化这一高危人群的治疗结果。版权所有 © 2023 美国血液学会。

据报道，针对复发/难治性 (R/R) 慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 进行 CD19 靶向嵌合抗原受体修饰 (CD19 CAR) T 细胞疗法后，反应率较高，但在此情况下与反应持续时间相关的因素的特征很差。我们分析了在 CD19 CAR T 细胞疗法的 I/II 期临床试验中接受治疗的 47 名 R/R CLL 和/或 Richter 转化患者的长期结果，更新后的中位随访时间为 79.6 个月。中位无进展生存期 (PFS) 为 8.9 个月，6 年 PFS 为 17.8%。淋巴细胞清除前最大 SUV（HR = 1.15，95% CI，1.07-1.23，p < 0.001）和体积大的病变（≥5 cm；HR = 2.12，95% CI，1.06-4.26，p = 0.034）与较短的无进展生存期。第 28 天 PET-CT 扫描显示 CR（HR = 0.13，95% CI，0.04-0.40，p < 0.001），第 28 天 MFC 检测 MRD 阴性（HR = 0.08，95% CI，0.03-0.22，p < 0.001），第 28 天 NGS 检测 MRD 阴性（HR = 0.21，95% CI，0.08-0.51，p < 0.001），CD8 CAR T 细胞扩增峰值更高（HR = 0.49，95% CI，0.36-0.68，p < 0.001）， CD4 CAR T 细胞扩增峰值更高（HR = 0.47，95% CI，0.33-0.69，p < 0.001），并且 CAR T 细胞持久性更长（HR = 0.56，95% CI，0.44-0.72，p < 0.001）与更长的 PFS 相关。 6 年缓解持续时间和总生存率分别为 26.4% 和 31.2%。 CD19 CAR T 细胞疗法在部分 R/R CLL 患者中取得了具有治愈潜力的持久反应。该试验在 ClinicalTrials.gov 上注册 (#NCT01865617)。版权所有 © 2023 美国血液学会。

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种无法治愈的B细胞非霍奇金淋巴瘤，接受靶向治疗后复发的患者预后较差。蛋白质精氨酸甲基转移酶 5 (PRMT5) 是 B 细胞转化所必需的酶，可驱动多种致癌途径，并在 MCL 中过度表达。尽管 PRMT5 抑制 (PRT-382/PRT-808) 具有抗肿瘤活性，但在患者来源的异种移植 (PDX) MCL 模型中观察到耐药性。与未接受治疗的细胞相比，移植了这些 PRMT5 抑制剂抗性细胞的小鼠的存活率降低（p 值：0.005）。 MCL 细胞系对 PRMT5 抑制表现出不同的敏感性。使用 PRT-382，将细胞系分为敏感细胞系（n=4；IC50 20-140 nM）或原发耐药细胞系（n=4；340-1650 nM）。敏感 MCL 系的延长培养和药物升级产生了 PRMT5 抑制剂耐药细胞系（n=4；200-500 nM）。在没有药物的情况下长时间培养后，这种耐药表型仍然存在，并在 PRT-808 中观察到。在耐药 PDX 和细胞系模型中，原始 PRMT5 抑制剂 IC50 实现对称二甲基精氨酸减少，表明替代耐药途径的激活。相对于敏感或短期处理的细胞，耐药细胞系和 PDX 的批量 RNA 测序突显了包括 mTOR 信号传导在内的多种途径的共同上调（p 值 < 10-5 和 z 得分 >0.3 或 <0.3）。单细胞 RNA 测序分析表明，在耐药 MCL PDX 样本中，随着 mTOR 信号传导上调，整体基因表达发生了强烈变化。使用替西罗莫司靶向阻断 mTORC1 克服了 PRMT5 抑制剂耐药表型，在耐药 MCL 细胞系中显示出治疗协同作用，并提高了耐药 PDX 的生存率。版权所有 © 2023 美国血液学会。

E-钙粘蛋白是上皮细胞-细胞粘附的重要调节剂，也是一种已确定的肿瘤抑制因子。除了上皮细胞外，E-钙粘蛋白的表达还标志着人类而非小鼠造血过程中的红细胞谱系。然而，E-钙粘蛋白在人类红细胞生成中的作用仍不清楚。由于假定大鼠红细胞生成比小鼠红细胞生成更接近地反映人类红细胞生成，因此我们研究了大鼠红系祖细胞中的 E-钙粘蛋白表达。 E-钙粘蛋白的表达在大鼠和人类的红系谱系中是保守的。为了应对贫血，大鼠骨髓 (BM) 中的成红细胞上调 E-钙粘蛋白及其结合伙伴 β-连环蛋白。 CRISPR/Cas9 介导的 E-钙粘蛋白敲除表明，E-钙粘蛋白表达是稳定人和大鼠成红细胞中 β-连环蛋白所必需的。 GSK3β 抑制剂 CHIR99021 抑制 β-连环蛋白降解也增强了人成红细胞中 β-连环蛋白的稳定性，但阻碍了成红细胞分化和存活。相比之下，使用可诱导的、稳定的β-连环蛋白变体直接激活β-连环蛋白信号传导，不会干扰人类成红细胞的成熟或存活，而是增强其分化。尽管人类成红细胞对 WNT 配体没有反应，并且直接抑制 GSK3β 甚至会降低其存活率，但我们假设人类和大鼠成红细胞中的 β-连环蛋白稳定性和信号传导主要由 E-钙粘蛋白控制。为了应对贫血，E-钙粘蛋白驱动的上调和随后的 β-连环蛋白信号激活可能会刺激成红细胞分化，以支持 BM 中的应激性红细胞生成。总体而言，我们发现 E-钙粘蛋白/β-连环蛋白表达可标记大鼠 BM 中的应激性红细胞生成。这可能有助于进一步了解 BM 应激性红细胞生成的潜在分子调节，目前对此知之甚少。版权所有 © 2023 美国血液学会。

母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）是一种罕见的血液恶性肿瘤，预后不良，并且被认为无法通过标准常规化疗治愈。小型观察性研究表明，同种异体造血细胞移植 (allo-HCT) 可为 BPDCN 患者提供持久的缓解。我们使用国际血液和骨髓移植研究中心 (CIBMTR) 报告的数据，对 2007 年至 2018 年间接受异基因 HCT 的 78 个中心的 164 名 BPDCN 患者进行了分析。结果：幸存者的中位随访时间为 49 个月（范围 6-121）。 5 年总生存率 (OS)、无病生存率 (DFS)、复发率和不复发率 (NRM) 分别为 51.2%（95% 置信区间 [95%CI]：42.5-59.8%）、44.4%（分别为 95% CI：36.2-52.8%）、32.2%（95% CI：24.7-40.3%）和 23.3%（95% CI：16.9-30.4%）。疾病复发是最常见的死亡原因。在多变量分析中，年龄≥60 岁可预测 OS 较差（风险比 [HR]= 2.16，95% CI 1.35-3.46，p= 0.001）和较高的 NRM [HR= 2.19，95% CI 1.13-4.22，p= 0.02]。 allo-HCT 时的缓解状态（CR2/PIF/复发与 CR1）可预测较差的 OS [HR= 1.87，95% CI 1.14-3.06，p= 0.01] 和 DFS [HR= 1.75，95% CI 1.11- 2.76，p=0.02]。使用清髓性预处理和全身照射 (TBI) 可预测改善 DFS 并降低复发风险。结论：Allo-HCT 可有效为 BPDCN 提供持久缓解和长期生存。年轻化和 CR1 中的同种异体 HCT 预测可提高生存率，而 TBI 清髓性预处理可预测较少复发并提高无病生存期 (DFS)。需要结合异基因 HCT 的新策略来进一步改善结果。版权所有 © 2023 美国血液学会。

滤泡性淋巴瘤（FL）是一种惰性淋巴瘤，预后通常良好。然而，组织学转化（HT）为更具侵袭性的疾病会导致明显较差的结果。本研究旨在确定 FL 初始诊断时预测 HT 的生物学差异。我们显示了随后发生 HT 的 FL 患者（随后转化的 FL，st-FL，n=20）与未发生 HT 的患者（非转化 FL，nt-FL，n=34）的诊断性肿瘤组织样本之间的差异蛋白表达通过无标记定量纳液相色谱-串联质谱 (LFQ nLC-MS/MS) 分析。 nt-FL 和 st-FL 样本的蛋白质谱可识别出患有 HT 高风险的患者。伴随着影响细胞凋亡、细胞骨架、细胞周期和免疫过程的细胞途径的紊乱。诊断性 st-FL 样品与配对转化 FL（tFL，n=20）样品之间的比较显示出差异的蛋白质谱和破坏的细胞途径，表明从诊断时间到 HT 之间存在显着的生物学差异。对凋亡蛋白 CASP3、MCL1、BAX、BCL-xL 和 BCL-rambo 进行的免疫组织化学分析证实，与 nt-FL 样本相比，st-FL 中的表达水平较高（p<0.001、p=0.015、p=0.003、p=分别为 0.025 和 p=0.057）。此外，所有五种标记均与较短的无转化生存期相关（TFS；分别为p<0.001、p=0.002、p<0.001、p=0.069 和p=0.010）。值得注意的是，将这些蛋白质的表达水平结合到风险评分中显示，随着阳性标记物数量的增加，TFS 越来越差。总之，蛋白质组学在 FL 诊断时发现了改变的蛋白质表达谱（特别是凋亡蛋白），这预测了后来的转化。这可能有助于未来改进这些患者的风险评估和个性化管理策略。版权所有 © 2023 美国血液学会。

长期以来，人们一直认为常见感染在儿童 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL) 的发展中发挥着一定作用。然而，流行病学研究报告称，感染暴露对随后的 B-ALL 风险产生矛盾的影响，并且没有特定的病原体与该疾病明确相关。解释不同结果的统一机制可以为疾病预防策略提供信息。我们之前报道过，模式识别受体 (PRR) 配体 Poly(I:C) 对 B-ALL 细胞产生的影响与其他基于核酸的 PRR 配体观察到的影响不同。在这里，使用多个双链 RNA 部分，我们表明暴露于 Poly(I:C) 的总体结果反映了其与内体和细胞质受体连接诱导的相反反应的平衡。这种 PRR 反应生物学是小鼠和人类 B-ALL 共有的，并且主要通过 TNF-α 信号传导，在 B-ALL 白血病前期阶段增加体内白血病起始细胞负担。在小鼠和人类环境中，反应免疫系统的年龄进一步影响 dsRNA 暴露对 B-ALL 细胞的影响。总体而言，我们的研究表明，潜在的促白血病和抗白血病作用均可以通过刺激病原体识别途径而产生，并为感染暴露和 B-ALL 所报告的流行病学关联的对比提供了机械解释。版权所有 © 2023 美国血液学会。

通过全面的基因组分析，已确定了弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 的遗传亚型；然而，尚不清楚这是否可以应用于临床实践。我们评估了临床实验室突变分析 (CLMA) 检测到的突变是否可以预测新诊断的 DLBCL/高级别 B 细胞淋巴瘤 (HGBL) 患者的预后。对 2018-2022 年确诊且活检接受 CLMA 并接受 R-CHOP 或 R-EPOCH 的患者进行总体/完全缓解率 (ORR/CRR) 和估计无进展/总体生存 (PFS/OS) 分析。 CLMA 已成功对 117/122 名患者活检 (96%) 进行，中位周转时间为 17 天。中位随访时间为 31.3 个月。在 ≥10% 的活检中检测到的突变中，只有 TP53 与 2 年进展和死亡相关。 36% 的肿瘤中检测到 TP53 突变，TP53 突变患者的 ORR（71% vs 90%，P=0.009）、CRR（55% vs 77%，P=0.01）和 2 年 PFS（57%）显着降低与没有 TP53 突变的患者相比，2 年 OS（70% vs 91%，P=0.001）和复发后中位 OS（6.1 个月 vs 尚未达到，P=0.001）。此外，与非 LOF 突变患者相比，TP53 功能丧失 (LOF) 突变患者的 2 年 PFS/OS 率较低，如果具有高风​​险临床病理特征，则 2 年 PFS 较差或接近较差。通过 CLMA 鉴定的 TP53 突变可以预测新诊断的 DLBCL/HGBL 患者的较差预后。 CLMA 结果可实时用于告知预后和/或确定临床试验候选者。版权所有 © 2023 美国血液学会。