原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤 (PMBL) 是一种罕见的侵袭性大 B 细胞淋巴瘤，预后异常良好，但 10-15% 的化疗难治性病例预后不良。为了识别化疗难治高风险患者，我们对接受一线免疫化疗治疗的 PMBL 患者的回顾性多中心队列进行了分子特征分析。具有基因表达谱 (GEP) 数据的患者 (n=120) 的特征如下：中位年龄 34 [18-67] 岁，女性 58.3%，LDH 升高 82.5%，ECOG 0- 1 85.7%，安娜堡 I-II 期 55%，IPI 1-2 64.4%，中位代谢肿瘤体积 290.4 [15.7-1147.5] cm3。在测试与生存数据相关性的所有 137 个标记物中，只有 PDL1 和 PDL2 表达显示出预后影响。总体而言，37 名 (30.8%) 患者中 PDL1 和 PDL2 基因均高表达（PDL1high/PDL2high；截止值：每个基因的中位表达：PDL1 = 0.402，PDL2 = 9.147）。 PDL1high/PDL2high 患者的基线临床特征与其他患者相似。在单变量分析中，PDL1high/PDL2high 状态与不良 PFS（HR=4.292，95% CI [1.447-12.817]）和 OS（HR=8.24 [1.71-39.7]）相关。在多变量分析中，PDL1high/PDL2high状态是不良结果的独立预后因素（PFS：HR= 5.22 [1.352-20.168]，OS：HR= 10.368 [1.204-89.267]）。我们在一个由 40 名患者组成的独立队列中验证了这些结果，并证实了 PDL1high/PDL2high 状态与较差 PFS 之间的显着相关性 (HR=6.11 [1.61-23.2])。 PDL1/PDL2 基因高表达定义了具有强大免疫特权但标准化疗效果不佳的人群，这些人群可能受益于一线抗 PD1 免疫治疗。版权所有 © 2023 美国血液学会。

放射治疗 (RT) 是许多癌症患者治疗方案中的重要组成部分。然而，由于诱导的正常组织毒性，改善疗效所需的剂量递增受到阻碍。在 RT 治疗中引入放射增敏剂是目前正在探索解决这一问题的一种途径。通过将放射增敏剂引入肿瘤部位，可以优先增强局部沉积剂量。金纳米粒子 (GNP) 是一种潜在的候选者，它在通过增强 DNA 损伤来提高癌细胞的放射敏感性方面表现出了巨大的前景。此外，多西他赛 (DTX) 是一种化疗药物，可将细胞阻滞在细胞周期的 G2/M 期，该期对辐射损伤最敏感。我们假设，通过将 DTX 纳入 GNP 增强放射治疗中，我们可以进一步改善癌细胞的放射增敏作用。为了评估这一策略，我们分析了体外单层细胞培养物以及体内小鼠前列腺异种移植模型的放射治疗效果，同时使用临床上可行的 GNP 和 DTX 浓度。将 DTX 引入 GNP 增强放射治疗进一步增加了放​​射治疗效果。癌细胞经历的放射治疗作用。给予 2 Gy 剂量后，与单独使用 GNP 相比，GNP/DTX 组合的 DNA 双链断裂增加了 38%。体内结果显示，与给予小鼠单次 5 Gy 剂量后的 GNP/RT 相比，在 30 天的观察期内，GNP/DTX/RT 治疗的肿瘤生长显着减少。该治疗策略还导致小鼠 100% 存活，这是其他治疗条件下未观察到的。将 DTX 与 GNP 和 RT 协同工作可以提高 RT 治疗的功效。我们的研究表明，治疗策略可以通过局部剂量增加来改善肿瘤控制。由于本研究中使用的浓度在临床上是可行的，因此该策略有可能转化为临床环境。在线版本包含可在 10.1186/s12645-023-00228-0 获取的补充材料。© Springer-Verlag GmbH Austria，部分施普林格自然 2023 年。

退伍军人选择计划 (VCP) 于 2014 年实施，旨在通过向退伍军人提供购买的社区护理 (CC) 来帮助退伍军人获得更广泛的退伍军人健康管理局 (VHA) 设施之外的专门护理服务。描述 VCP 的患病率和模式在患有前列腺癌的退伍军人中实施 VCP 后，资助购买了 CC。这项队列研究使用了 2015 年 1 月 1 日至 2018 年 12 月 31 日期间诊断出的前列腺癌退伍军人的 VHA 管理数据。这些退伍军人是定期 VHA 初级保健用户。分析于 2023 年 3 月至 7 月期间进行。从住所到最近的 VHA 三级护理机构的驾驶距离（以英里为单位）。通过考虑 3 个因素来确定做出治疗决定的地点（VHA 或购买的 CC）：(1) 诊断活检的地点，(2) 大多数诊断后前列腺特异性抗原实验室检测的地点，以及 (3)大多数诊断后泌尿科护理的地点。主要结果是接受明确治疗以及按治疗类型（根治性前列腺切除术 [RP]、放射治疗 [RT] 或主动监测）以及到最近的 VHA 三级护理的距离划分的购买 CC 的比例设施。根据接受 Gleason 1 级前列腺癌的明确治疗（指南规定的低风险/有限的治疗益处）来评估质量。该队列包括 45029 名新诊断前列腺癌的退伍军人（平均 [SD] 年龄，67.1 [6.9] 岁）癌症;在这些患者中，28866 名（64.1%）接受了明确治疗。总体而言，56.8% 的患者从购买的 CC 环境中接受了明确治疗，占研究期间接受的所有 RP 护理的 37.5% 和所有 RT 护理的 66.7%。大多数接受主动监测管理的患者 (92.5%) 仍在 VHA 内。在研究期间，接受明确治疗的人数有所增加（从 2015 年的 5830 名患者增加到 2018 年的 9304 名患者），为居住在距 VHA 三级护理机构最远的患者购买的 CC 也有所增加。在购买的 CC 环境中，接受格里森 1 级前列腺癌明确治疗的可能性较高（调整后相对风险比，1.79；95% CI，1.65-1.93）。这项队列研究发现，接受明确治疗的退伍军人的百分比在研究期间，由 VCP 资助购买的 CC 设置显着增加。然而，增加获取机会可能会以低风险前列腺癌的低护理质量（过度治疗）为代价。

患有癌症的青少年和年轻人 (AYAs) 会经历严重的症状负担。建议进行专业姑息治疗 (SPC)，但通常不参与或参与较晚。为了确定患者报告的症状严重程度是否与随后的 SPC 参与相关，以及 SPC 是否与患有癌症的 AYAs 的症状改善相关。这项队列研究包括 AYAs（老年） 2010年1月1日至2018年6月30日期间在加拿大安大略省诊断出的原发性癌症（15-29岁）。包括自我报告的埃德蒙顿症状评估系统（ESAS）评分在内的数据来自医疗保健数据库。通过计费代码和经过验证的算法来识别专业姑息治疗。最终数据分析于 2023 年 4 月 4 日进行。确定了 ESAS 评分与随后 SPC 参与的关联。对于癌症诊断后 5 年内死亡的患者采用双重差分法。病例患者（SPC 死亡前，索引日期等于第一次 SPC 服务）与对照患者（死亡前同等时间没有 SPC）以 1:1 进行匹配。该研究检查了病例和对照患者之间 90 天的指数后和指数前平均 ESAS 评分之间的差异本身是否不同。这项研究包括 5435 名患有癌症的 AYA，中位随访时间为 5.1（IQR，2.5-7.9）年。一般姑息治疗的分析。他们诊断癌症时的中位年龄为 25 岁（IQR，22-27）岁，其中一半以上为男性（2809 [51.7%]）。对于所有症状，与轻度评分相比，中度和重度 ESAS 评分与 SPC 受累的可能性增加相关。疼痛评分的相关性最大（严重与轻度的风险比，7.7 [95% CI，5.8-10.2]；P < .001）。共有 721 名 AYA（13.3%）在诊断后 5 年内死亡，其中 612 名患者（84.9%）在死亡前接受过 SPC。在 202 对病例对照中，SPC 的参与与疼痛轨迹的改善相关（病例患者的平均评分从 3.41 改善至 3.07，对照患者的平均评分从 1.86 恶化至 2.16；P = .003）。其他症状轨迹不受影响。 在这项癌症 AYA 队列研究中，那些通过筛查计划报告中度或重度症状的人更有可能随后接受 SPC。这些发现表明，SPC 与随后疼痛严重程度的减轻有关，但不影响其他症状。需要针对治疗期间，特别是临终时的其他症状采取新的干预措施。

Circ-CCT2 (hsa_circ_0000418) 是一种源自 CCT2 基因的新型环状 RNA。然而，circ-CCT2的表达及其在肝母细胞瘤中的作用尚不清楚。本研究旨在研究circ-CCT2在肝母细胞瘤发生发展中的作用。收集肝母细胞瘤标本并检测circ-CCT2、TAF15和PTBP1的表达。 CCK-8 和集落形成测定用于细胞增殖分析。通过伤口愈合和跨孔实验评估迁移和侵袭能力。通过 FISH、RNA pull-down 和 RIP 验证了 circ-CCT2、TAF15 和 PTBP1 之间的相互作用。 SKL2001 用作 Wnt/β-连环蛋白途径的激动剂。建立小鼠皮下肝母细胞瘤模型，研究circ-CCT2在体内肝母细胞瘤中的功能。Circ-CCT2在肝母细胞瘤中显着上调。 circ-CCT2 的过度表达激活 Wnt/β-catenin 信号传导并促进肝母细胞瘤进展，而 circ-CCT2 的敲低则产生相反的效果。此外，TAF15和PTBP1在肝母细胞瘤组织和细胞中均上调。肝母细胞瘤中TAF15与circ-CCT2、PTBP1的表达呈正相关。此外，circ-CCT2 招募并上调 TAF15 蛋白以稳定 PTBP1 mRNA 并触发肝母细胞瘤中的 Wnt/β-catenin 信号传导。 TAF15 或 PTBP1 的过表达可逆转 circ-CCT2 介导的肝母细胞瘤进展抑制的敲低。 SKL2001介导的Wnt/β-catenin信号激活逆转了circ-CCT2、TAF15或PTBP1沉默的抗肿瘤作用。Circ-CCT2稳定PTBP1 mRNA并通过募集和上调TAF15蛋白来激活Wnt/β-catenin信号，从而促进肝母细胞瘤进展。我们的研究结果加深了对肝母细胞瘤发病机制的理解，并提出了潜在的治疗靶点。版权所有 © 2023 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 及其更严重的非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 是导致肝衰竭和肝癌的主要原因。尽管病因可能是多因素的，但人类 NAFLD 全基因组关联研究 (GWAS) 中富含参与调节脂质代谢的基因，表明脂质代谢失调是主要致病因素。 3-磷酸​​甘油酰基转移酶 1 (GPAT1) 由 GPAM 编码，可将酰基辅酶 A 和 3-磷酸甘油转化为溶血磷脂酸 (LPA)，并已被证明可以调节肝脏中的脂质积累。然而，其在介导 NAFLD 进展为 NASH 中的作用尚未被探索。 生成了 GPAT1 缺陷小鼠，并用诱导肝脂肪变性和 NASH 的饮食进行挑战。评估了 GPAT1 缺乏对脂质和全身代谢终点的影响。在饮食诱导或遗传性肥胖的情况下，全局或特定地在小鼠肝细胞中消除 GPAT1 可减少肝脂肪变性。有趣的是，在全局 GPAT1 敲除 (KO) 小鼠中，从 NAFLD 到 NASH 的进展的减缓是模型依赖性的：GPAT1 KO 小鼠可以免受胆碱缺乏、氨基酸限定的高脂肪饮食 (CDAHFD) 诱导的 NASH 发展，但不能免受高脂肪的影响、高碳水化合物和高胆固醇 (GAN) 饮食诱发的 NASH。我们的临床前数据支持这样的观点，即肝细胞中 GPAT1 调节的脂质代谢途径在 NASH 进展中发挥着重要作用，尽管是以模型依赖的方式。版权所有 © 2023作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

动脉粥样硬化作为多种心脑血管疾病的主要病理基础，已成为全球范围内导致死亡和残疾的主要原因之一。新的证据表明，Rho GTPase Rnd3 在心血管疾病中发挥着无可争议的作用，尽管其在动脉粥样硬化中的功能仍不清楚。在这里，我们发现 Rnd3 与主动脉内皮细胞 (EC) 焦亡之间存在显着相关性。ApoeKO 小鼠被用作动脉粥样硬化模型。使用内皮特异性转基因小鼠来破坏体内 Rnd3 的表达水平。使用液相色谱串联质谱 (LC-MS/MS)、免疫共沉淀 (Co-IP) 测定和分子对接对 Rnd3 对内皮细胞焦亡的影响进行了机制研究。来自功能获得和功能获得的证据功能丧失研究表明 Rnd3 对 EC 焦亡具有保护作用。 Rnd3 的下调使 EC 在氧化低密度脂蛋白 (oxLDL) 攻击下对细胞焦亡敏感，并加剧动脉粥样硬化，而 Rnd3 的过度表达则有效阻止了这些影响。 LC-MS/MS、Co-IP 测定和分子对接表明，Rnd3 通过与肿瘤坏死因子受体相关因子 6 (TRAF6) 的无名指结构域直接相互作用，负向调节细胞焦亡信号传导。这导致K63连接的TRAF6泛素化的抑制和K48连接的TRAF6泛素化的促进，抑制NF-κB的激活并促进TRAF6的降解。此外，TRAF6 敲低可以对抗 Rnd3 敲除引起的 EC 细胞焦亡加剧。这些发现在 EC 中建立了 Rnd3 与 TRAF6/NF-κB/NLRP3 信号通路之间的关键功能联系，表明 Rnd3 在预防细胞焦亡中的重要作用ECs。© 2023 作者。约翰·威利出版的《临床与转化医学》

N6-甲基腺苷 (m6A) 是真核 mRNA 中丰富的可逆修饰。新的证据表明 m6A 修饰在肿瘤发生中起着至关重要的作用。作为 m6A 的关键读者，IGF2BP3 通常通过 m6A 依赖性方式介导 mRNA 的稳定。但IGF2BP3在三阴性乳腺癌(TNBC)肿瘤发生中的潜在机制尚不清楚。TCGA队列分析了不同乳腺癌亚型中IGF2BP3的表达和IGF2BP3启动子甲基化水平。进行集落形成、流式细胞术测定和皮下异种移植来鉴定 TNBC 中 IGF2BP3 的表型。采用RNA/RNA免疫沉淀(RIP)/甲基化RNA免疫沉淀(MeRIP)测序和荧光素酶测定来验证TNBC细胞中IGF2BP3的靶标。IGF2BP3在TNBC细胞系和组织中高表达。 TET3介导的IGF2BP3启动子低甲基化导致IGF2BP3上调。敲低IGF2BP3可显着降低体外和体内TNBC的增殖。交叉联合测定显示 IGF2BP3 通过 m6A 依赖性方式降低神经纤维蛋白 1 (NF1) 的稳定性。 NF1敲低可以部分挽救IGF2BP3敲低细胞的表型。TET3介导的IGF2BP3通过m6A依赖性方式破坏NF1 mRNA的稳定性，加速TNBC的增殖。这表明 IGF2BP3 可能成为 TNBC 的潜在治疗靶点。© 2023 作者。约翰·威利出版的《临床与转化医学》

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第三大原因。由于缺乏对发病机制的充分了解，晚期 HCC 的治疗选择有限。细胞衰老是细胞周期停滞的一种状态，在肝癌的发病机制中发挥着重要作用。肝细胞衰老的机制尚不完全清楚。 LncRNA NEAT1 作为癌基因，有助于 HCC 的发展。 NEAT1 是否调节 HCC 中的肝细胞衰老尚不清楚。在体外和体内评估了 NEAT1 和 KIF11 在 HCC 细胞衰老和肿瘤生长中的作用。采用 RNA Pulldown、质谱、染色质免疫沉淀 (ChIP)、荧光素酶报告基因检测、RNA FISH 和免疫荧光 (IF) 染色来探讨 NEAT1 和 KIF11 在 HCC 细胞衰老中的详细分子机制。我们发现 NEAT1 在肿瘤中上调组织和肝癌细胞，与编码 p16INK4a 和 p14ARF 蛋白的衰老生物标志物 CDKN2A 呈负相关。在阿霉素 (DOXO) 或血清饥饿诱导的衰老肝癌细胞中，NEAT1 减少。此外，NEAT1 缺陷会导致培养的肝癌细胞衰老，并在小鼠模型中防止 HCC 的进展。在衰老过程中，NEAT1 易位到细胞质中并与运动蛋白 KIF11 相互作用，导致 KIF11 蛋白降解，并随后在培养的肝癌细胞中增加 CDKN2A 的表达。此外，KIF11 敲低会导致培养的肝癌细胞衰老。肝细胞中 Kif11 的基因缺失抑制了小鼠模型中 HCC 的发展。 总之，NEAT1 过表达可减少 HCC 组织和肝癌细胞的衰老并促进肿瘤进展，而 NEAT1 缺陷会导致 HCC 中的衰老并抑制肿瘤进展。这与 KIF11 依赖性 CDKN2A 抑制有关。这些发现为通过抑制 NEAT1 和 KIF11 或诱导衰老来开发 HCC 潜在疗法奠定了基础。© 2023 作者。约翰·威利出版的《临床与转化医学》

肺癌仍然是全世界癌症相关死亡的主要原因。肺癌早期阶段的特点是无症状期较长，目前的筛查计划无法有效识别这些症状。这种缺陷意味着失去了提高患者总体生存率的机会。血清生物标志物是癌症筛查和随访最有效的策略之一。使用基于微珠的多重检测，我们筛选了 KrasG12D/ 的血浆和肿瘤； Lkb1f/f (KL) 肺癌小鼠模型，用于寻找可用作生物标志物的细胞因子。我们将金属蛋白酶组织抑制剂 1 (TIMP1) 确定为早期生物标志物，并在肺癌患者血浆中验证了这一发现。我们使用免疫组织化学 (IHC)、之前发表的单细胞 RNA-seq 和批量 RNA-seq 数据来评估肿瘤中 TIMP1 的来源和表达。使用公开的人类蛋白质组和转录组数据库评估 TIMP1 的预后价值。我们发现 TIMP1 是一种肿瘤分泌蛋白，对侵袭性癌症具有高敏感性和特异性，即使在小鼠的早期阶段也是如此。我们发现肿瘤和血清中的 TIMP1 水平与小鼠的肿瘤负荷和较差的生存率相关。我们使用我们机构的临床样本以及公开的人类蛋白质组和转录组数据库验证了这一发现。这些数据支持以下发现：TIMP1 的高肿瘤表达与肺癌患者的不良预后相关。TIMP1 是肺癌检测的合适生物标志物。© 2023 作者。约翰·威利出版的《临床与转化医学》