越来越多的研究表明阴阳1（YY1）促进多种肿瘤的发展。本研究的目的是确定YY1介导前列腺癌（NEPC）细胞经历细胞可塑性的神经内分泌分化的机制。利用癌症基因组图谱和基因表达综合（GEO）数据库，我们对前列腺癌中YY1的表达进行了生物信息学分析（PCa）。通过定量逆转录聚合酶链反应、蛋白质印迹和免疫组织化学，在不同的 PCa 组织和细胞系中验证了异常的 YY1 表达。体内和体外功能测定验证了 YY1 在 PCa 中的致癌性。进一步的功能测定表明，YY1的异位表达通过诱导上皮间质转化和神经内分泌分化促进PCa细胞的细胞可塑性。雄激素剥夺治疗诱导YY1蛋白泛素化减少，增强其稳定性，从而增强FZD8的转录活性。去势增强了 FZD8 与 Wnt9A 的结合，并通过激活非经典 Wnt (FZD8/FYN/STAT3) 途径介导细胞可塑性。我们将 YY1 确定为一种新型失调转录因子，在本研究中在 NEPC 进展中发挥重要作用。我们相信，对 YY1 介导疾病的机制进行深入研究可能会改善 NEPC 疗法。© 2023 作者。约翰·威利出版的《临床与转化医学》

本研究旨在鉴定参与多原发性肺癌发生发展的关键基因。进行差异表达分析，然后比较多发性和单发性原发性肺腺癌之间22种免疫细胞类型的浸润水平。鉴定了两种类型肺腺癌之间不同比例的上皮细胞的标记基因。鉴定了标记基因和差异表达基因之间的共同基因。最后测试关键基因对体外增殖、迁移和形态的影响。多发性骨髓瘤患者辅助滤泡T细胞、静息NK细胞、活化NK细胞、M2巨噬细胞和静息肥大细胞的浸润水平较高。与单发原发性肺腺癌的患者相比。共鉴定出1553个上皮细胞差异表达基因和4414个标记基因。对 164 个所得基因进行逻辑回归分析。巨噬细胞迁移抑制因子表达与多原发性肺腺癌的发生呈正相关。此外，其信号通路是上皮细胞与多发和单发原发性肺腺癌细胞之间的关键通路，并且在肺腺癌细胞中表达上调。它还增加肺癌标志物NES和CA125的表达，诱导肺泡II型上皮细胞形态变化，促进其增殖、迁移和侵袭。多发性和单发性原发性肺腺癌具有不同的肿瘤免疫微环境和迁移抑制因子可能是多原发性肺腺癌发生的关键因素。© 2023 作者。约翰·威利出版的《临床与转化医学》

颅底脊索瘤是一种罕见的侵袭性骨肿瘤，复发的可能性很高。原发性和复发性病变之间单细胞的根本差异仍然知之甚少，阻碍了有效治疗方法的开发。为了了解原发性和复发性脊索瘤之间单细胞的差异，我们进行了单细胞 RNA 测序和 T 细胞/ B 细胞受体 (BCR) 测序。这使我们能够描绘出两种类型的肿瘤细胞（肿瘤浸润淋巴细胞、骨髓细胞、成纤维细胞和 B 细胞）之间的差异。检测并比较肿瘤类型之间的拷贝数变异（CNV）以评估异质性。对选定的样品进行免疫组织化学分析以验证蛋白质表达。荧光原位杂交实验、Transwell 检测和异种移植小鼠模型有助于验证纤连蛋白 1 (FN1) 在脊索瘤中的作用。促进自然杀伤 (NK) 细胞和 CD8_GZMK T 细胞功能或抑制 CD8_GZMK T 细胞向 CD8_ZNF683 T 细胞的转化促进自然杀伤 T (NKT) 细胞向 NK 细胞的转化是预防脊索瘤复发的有前景的策略。此外，抑制肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 的 M2 样活性可能是一种有效的方法。具有高度富集的抗原呈递特征的抗原呈递癌症相关成纤维细胞（apCAF）和树突状细胞（DC）在原发性脊索瘤中富集。复发性脊索瘤中浆细胞和 BCR 克隆型较少。值得注意的是，与原发性脊索瘤相比，复发性脊索瘤中的 FN1 表达上调，具有更多的 CNV，并且由肿瘤、巨噬细胞、CD4 T 细胞、CD8 T 细胞和成纤维细胞高度分泌。最后，FN1在体内和体外增强了脊索瘤的侵袭和增殖。我们对原发性和复发性脊索瘤的微环境的全面了解为脊索瘤复发的机制提供了深入的见解。 FN1 是脊索瘤治疗的重要靶点。© 2023 作者。约翰·威利出版的《临床与转化医学》

肿瘤微环境（TME）是一个专门的生态位，涉及癌细胞和各种宿主细胞之间的细胞间通讯。在宿主细胞中，TME 内免疫细胞的数量和质量在癌症的发展和管理中发挥着至关重要的作用。由一系列肿瘤-宿主相互作用（包括产生免疫抑制细胞因子和招募调节性宿主免疫细胞）建立的免疫抑制性所谓“冷”TME，与治疗耐药和较差的临床结果相关。针对冷 TME，包括免疫检查点阻断疗法和过继性 T 细胞移植。一种有前途但较少探索的治疗策略涉及靶向 TME 相关的外泌体。外泌体是纳米大小的细胞外囊泡，可将物质从供体细胞转移到受体细胞。这些颗粒可以对受体细胞进行重新编程并调节 TME。特别是，已知来自造血细胞的外泌体在特定条件下促进或抑制癌症进展。了解造血细胞分泌的外泌体的作用可能会促进用于个性化癌症治疗的治疗性外泌体（tExos）的开发。然而，基于外泌体的疗法的开发面临着独特的挑战，包括外泌体的可扩展生产、纯化、储存和递送以及控制批次变化。目前正在进行临床试验来验证 tExos 的安全性、可行性、可用性和有效性。这篇综述总结了我们对造血细胞分泌的外泌体如何调节 TME 和抗肿瘤免疫的理解，并强调了基于造血细胞分泌的外泌体目前面临的挑战和解决方案疗法。© 2023 作者。约翰·威利出版的《临床与转化医学》

增强的从头脂肪生成对于肝细胞癌 (HCC) 至关重要。 cullin 相关和 neddylation 解离 1 (CAND1) 异常高表达与 HCC 临床预后不良相关。 SKP1-Cullin-1-F-box (SCF) 复合物由 SKP1、Cullin-1 和 F-box 蛋白 (FBP) 组成，执行包括脂肪生成在内的多种功能。 SCF复合物受CAND1调节，但CAND1是否以及如何通过调节SCF复合物和脂肪生成促进HCC尚不清楚。我们利用HCC样本分析CAND1表达与生存和预后等临床病理特征的相关性。通过细胞增殖、集落形成和迁移测定来测量 CAND1、FBXO11 和异质核核糖核蛋白 A2/B1 (hnRNPA2B1) 的体外功能。在多种小鼠肝癌模型中测试了体内功能，包括患者来源的异种移植物 (PDX)、细胞系来源的异种移植物和 AKT/NRASV12 诱导的原发性肝癌模型。注射靶向CAND1的腺相关病毒（AAV-shCAND1）以评估靶向CAND1的治疗效果。进行RNA-Seq和脂质组学测定，然后进行一系列生化实验，包括质谱、免疫沉淀和GST Pull-down，以剖析潜在的机制。CAND1通过破坏SCF复合物组装和脂质积累来促进脂质合成基因的表达。此外，我们确定 hnRNPA2B1 是一种新型 F-box 蛋白 11 (FBXO11) 结合伴侣。 FBXO11 直接与 hnRNPA2B1 结合，促进 hnRNPA2B1 泛素化和随后的降解。我们对 AAV-shCAND1 注射治疗效果的评估证实，靶向 CAND1-SCFFBXO11 -hnRNPA2B1A 信号轴具有治疗效果。 CAND1 下调显着降低了原发性小鼠肝癌模型和 PDX 模型中的肿瘤负荷。我们的结果强调，CAND1 与 HCC 不良预后相关，并通过解离 SCF 复合物来调节脂质代谢重编程。靶向 CAND1-SCFFBXO11 -hnRNPA2B1 轴可能是 HCC 治疗的一种新策略。© 2023 作者。约翰·威利出版的《临床与转化医学》

迄今为止，由于个人遗传特征、肿瘤微环境复杂性和表观遗传肿瘤机制的变化，标准化用于评估免疫治疗反应的临床预测生物标志物仍然具有挑战性。关键非编码 RNA (ncRNA) 生物标志物的早期监测可能有助于预测临床癌症免疫疗法的功效并提出标准的预测性 ncRNA 生物标志物。例如，接受抗 PD-1 治疗的非小细胞肺癌患者血浆中 miR-125b-5p 水平降低预示着积极的结果。接受嵌合抗原受体 T 淋巴细胞 (CAR-T) 细胞疗法治疗的结直肠癌患者血浆中 miR-153 的水平可能表明 T 细胞杀伤活性的激活。 miR-148a-3p 和 miR-375 水平可以预测 B 细胞急性淋巴细胞白血病对 CAR-T 细胞疗法的良好反应。在接受 GPC3 肽疫苗治疗的癌症患者中，miR-1228-5p、miR-193a-5p 和 miR-375-3p 的血清水平被报告为良好反应和改善总体生存率的预测生物标志物。因此，迫切需要进一步研究来详细说明有潜力预测免疫治疗早期临床反应的关键 ncRNA 生物标志物。这篇综述总结了在接受不同免疫治疗方式（包括单克隆抗体）治疗的癌症患者中报告的重要预测性 ncRNA 生物标志物、小分子抑制剂、癌症疫苗和CAR-T细胞。此外，还对即将出现的观点进行了简明讨论，概述了最佳利用免疫调节 ncRNA 生物标志物作为预测工具和治疗靶标的技术方法。© 2023 作者。约翰·威利出版的《临床与转化医学》

慢性胰腺炎（CP）患者在全胰腺切除术（TPIAT）后胰岛输注期间，特定的 microRNA（miRNA）升高。我们的目的是识别胰腺损伤的循环 miRNA 特征，预测 miRNA-mRNA 网络，以确定与 CP 发病机制的潜在联系，并识别胰岛分离和移植功能结果。进行小 RNA 测序以识别 CP 中不同的循环 miRNA 特征。使用 miRCURY LNA SYBR green 定量实时聚合酶链反应测定法测量血浆 miRNA。使用R软件进行相关分析。使用 miRNet 和 miRNA 富集和注释工具确定 miRNA 靶点和疾病相互作用。与健康对照相比，脑瘫患者的循环 miRNA 发生了变化。对富含胰腺、其他组织和其他疾病（包括癌症和纤维化）的 12 种循环 miRNA 进行了进一步研究。胰腺中大约 2888 个 mRNA 是它们的目标，证明了与 76 个小分子的相互作用。三种 miRNA 表现出与吗啡的相互作用，五种表现出与葡萄糖的相互作用。 miRNA panel 针对与胰腺炎相关的 22 个基因。胰岛特异性、腺泡细胞特异性和肝脏特异性 miRNA 在胰岛输注后 6 小时升高，并在 TPIAT 后 3 个月恢复到基线水平。移植后 1 年，循环中的 miRNA 水平恢复至移植前水平。胰岛输注前和胰岛输注后 6 小时测量的循环 miRNA 与移植后 3 个月和 6 个月的代谢结果直接或负相关。miRNA 可能有助于 CP 发病机制，循环水平升高可能是胰腺炎症和纤维化所特有的，值得进一步研究.© 2023 作者。约翰·威利出版的《临床与转化医学》

肝细胞癌（HCC）是癌症死亡的主要原因之一，预后非常差，有效的治疗选择很少。尽管乐伐替尼被批准用于治疗晚期HCC患者，但只有少数患者能够从这种靶向治疗中受益。采用二乙基亚硝胺（DEN）-CCL4小鼠肝肿瘤和异种移植肿瘤模型来评估KDM6A的功能在 HCC 进展中。利用异种移植肿瘤模型和HCC细胞系评估KDM6A在HCC对乐伐替尼药物敏感性中的作用。进行了 RNA-seq 和 ChIP 测定以进行机械研究。我们发现 KDM6A 在 HCC 组织中表现出显着上调，并与不良预后相关。我们进一步证明 KDM6A 敲低可显着抑制体外 HCC 细胞的增殖和迁移。此外，在小鼠肝脏肿瘤模型中，肝脏 Kdm6a 缺失也抑制了肝脏肿瘤的发生。从机制上讲，KDM6A 缺失下调 FGFR4 表达，从而抑制 PI3K-AKT-mTOR 信号通路，导致 HCC 中葡萄糖和脂质代谢重新编程。 HCC标本和小鼠肝肿瘤组织中KDM6A和FGFR4水平呈正相关。值得注意的是，KDM6A 敲低显着抑制了乐伐替尼在体外和体内治疗 HCC 细胞的疗效。我们的研究结果表明，KDM6A 通过激活 FGFR4 表达促进 HCC 进展，可能是影响乐伐替尼在 HCC 治疗中疗效的重要分子。© 2023作者们。约翰·威利出版的《临床与转化医学》

随着早期诊断的进步，越来越多的多原发性肺癌（MPLC）患者被发现。然而，MPLC的进展涉及细胞组成和代谢功能的复杂变化，这仍然存在很大争议。我们的研究旨在全面揭示MPLC的细胞特征和细胞间连接。我们对6名MPLC患者的23个样本进行了scRNA-seq ，与批量全外显子组测序相结合。我们进行了轨迹分析，以研究 MPLC 发展过程中不同细胞类型的转变。对来自 MPLC 患者肿瘤和邻近组织的总共 1 67 397 个细胞进行了测序，并鉴定了肿瘤细胞、正常细胞、免疫细胞和基质细胞。确定了上皮细胞的两种状态，分别与免疫反应和细胞死亡相关。此外，CD8 幼稚 T 细胞和记忆 T 细胞都参与了 CD8 T 细胞的分化。 CD8 T 细胞的终末状态是耗尽的 T 细胞和细胞毒性 T 细胞，它们分别正向调节细胞死亡并参与细胞因子产生的调节。鉴定出具有不同功能的两个主要 B 细胞亚群，它们分别参与免疫反应和抗原呈递的调节。此外，我们发现一种特定类型的内皮细胞在肿瘤样本中丰富，并且从正常样本到肿瘤样本呈增加趋势。我们的研究展示了MPLC不同细胞的综合景观，这可能揭示关键的细胞机制，因此，可能为 MPLC 的早期诊断和治疗提供新的见解。© 2023 作者。约翰·威利出版的《临床与转化医学》

背景 N6-甲基腺苷 (m6A) 是真核生物中最常见的内部 mRNA 修饰，由 m6A 甲基转移酶添加，由 m6A 去甲基酶去除，并由 m6A 结合蛋白识别。这种修饰显着影响 RNA 代谢的各个方面，并在细胞和生理过程中发挥关键作用。主体前 mRNA 选择性剪接是一种从多外显子基因产生多个剪接亚型的过程，对哺乳动物的蛋白质多样性做出了重大贡献。此外，已经确定 m6A 修饰和选择性剪接之间存在串扰，其中 m6A 对前 mRNA 的修饰发挥调节控制作用。 m6A 修饰通过招募调节选择性剪接的特定 RNA 结合蛋白 (RBP) 或直接影响 RBP 与其靶 RNA 之间的相互作用来调节选择性剪接模式。相反，选择性剪接会影响 m6A 修饰在 mRNA 上的沉积或识别。 m6A 修饰的整合扩大了癌症治疗策略的范围，而选择性剪接为 m6A 甲基化在癌症发生和进展中的机制作用提供了新的见解。结论 本综述旨在强调 m6A 修饰机制选择性剪接的生物学功能及其在肿瘤发生中的意义。此外，我们讨论了理解肿瘤治疗中 m6A 依赖性选择性剪接的临床意义。© 2023 作者。约翰·威利出版的《临床与转化医学》