携带 TP53 突变的胃癌患者表现出更具侵袭性和化疗耐药性的表型。不幸的是，近年来，识别脆弱性以克服这些侵袭性恶性肿瘤的努力进展甚微。因此，迫切需要探索该亚类的新治疗策略。组蛋白甲基化调节剂是癌症治疗的关键表观遗传靶标，有助于维持携带 TP53 突变和衰老逃避的癌症的恶性程度。现在认为触发衰老有利于多种癌症治疗。此外，基于衰老的“一两拳”疗法在临床试验中得到了验证。因此，我们假设筛选表观遗传调节剂可能有助于识别携带 TP53 突变的胃癌中触发衰老的新脆弱性。我们开发了一种新的有效方法，通过用候选药物和衰老抑制剂顺序处理细胞来识别衰老诱导剂。基于此，我们证明了 QC6352（一种选择性 KDM4C 抑制剂）可有效引发携带 TP53 突变的胃癌细胞衰老。更重要的是，由QC6352和SSK1组成的“一两拳”疗法消除了携带TP53突变的肿瘤细胞。这一发现凸显了针对侵袭性胃癌亚组的潜在治疗策略。此外，QC6352的功能完全未知。我们证明了与传统的基因毒性药物5-Fu和奥沙利铂相比，QC6352可能具有更强大的抗肿瘤能力。这项鉴定衰老诱导剂的初步研究表明，QC6352通过调节SP1/CDK2触发携带TP53突变的胃癌细胞的衰老通过抑制 KDM4C 来抑制 KDM4C 轴。QC6352 和 senolytic agent-SSK1 代表了一种针对恶性程度更高的胃癌亚型的新型“一两拳”治疗策略。© 2023。BioMed Central Ltd.，Springer Nature 旗下公司。

卵巢癌是继子宫癌之后第二常见的妇科癌症类型。 2020年，根据全球统计，卵巢癌新发病例超过313,000例。卵巢癌最令人担忧的是总生存期较差，只有 30% 的患者在诊断后生存时间超过 5 年。这种不良结果的原因包括由于非特异性症状导致诊断较晚以及缺乏卵巢癌早期阶段的任何高效生物标志物。然而，值得注意的是，一些可改变的生活方式因素可以起到预防作用[怀孕、母乳喂养和使用复方口服避孕药 (COCP)]。现在有越来越多的数据报告了表观遗传变化的作用，这些变化在卵巢癌肿瘤中是可以检测到的，表明表观遗传学也可能在长期有效预防卵巢癌的机制中发挥关键作用。据我们所知，尽管已经提出了几种假设，但仍缺乏关于预防卵巢癌的分子机制的高质量数据。本综述重点关注所提出的新假设的证据，即 COCP 通过影响发挥化学预防作用。关于卵巢癌-输卵管上皮细胞起源细胞的表观基因组。© 2023。BioMed Central Ltd.，Springer Nature 旗下公司。

横纹肌肉瘤（RMS）主要是儿科肉瘤，被认为起源于由于肌原性分化受损而产生的肌肉前体细胞。尽管进行了强化治疗，晚期疾病患者的 5 年生存率仍然很低（< 30%），这突出表明需要新的疗法来改善预后。分化治疗剂是诱导癌细胞从恶性分化为良性的药物。组蛋白甲基转移酶、Zeste 同源物增强剂 2 (EZH2) 抑制正常骨骼肌分化，并在 RMS 肿瘤中高表达。我们证明，将表观遗传调节剂 EZH2 的抑制与分化剂视黄酸 (RA) 相结合，可以更有效地减少细胞增殖在 RMS 细胞系中的效果优于单独使用单一药物。在 PAX3-FOXO1 阳性 RMS 细胞中，这是由于 RA 驱动的干扰素途径诱导导致细胞凋亡。在融合阴性 RMS 中，联合治疗导致 EZH2i 驱动的肌源信号上调，从而导致分化。在这两种亚型中，EZH2 与组蛋白 3 (H3K27me3) 基因上的三甲基化赖氨酸 27 的富集显着相关，这些基因在未经处理的 RMS 细胞中下调，而在 EZH2 抑制剂处理下上调。这些结果深入了解了 EZH2/RA 单药和联合治疗的抗癌作用机制，并表明 EZH2 活性的降低与 RA 信号传导的诱导相结合代表了治疗两种亚型癌症的潜在新治疗策略。 RMS。这项研究的结果证明了 EZH2 抑制剂与分化剂联合治疗儿童横纹肌肉瘤的潜在效用。由于 EZH2 抑制剂目前正在进行成人和儿童实体瘤的临床试验，并且视黄酸分化剂已经在临床使用，这提供了一种易于转化的潜在治疗策略。此外，由于在预后不良的 FPRMS 亚型中抑制 EZH2 会导致炎症反应，因此可以想象，该策略也可能与免疫疗法协同作用，为这些患者提供更有效的治疗。© 2023。BioMed Central Ltd.，Springer Nature 旗下公司。

由于基因组学和免疫学的快速发展，免疫治疗是肿瘤治疗的革命性治疗策略，免疫检查点抑制剂已成功地对包括造血系统恶性肿瘤在内的多种肿瘤类型取得缓解。然而，急性髓系白血病（AML）是一种异质性疾病，基于PD-1/PD-L1阻断的免疫治疗应用于AML仍缺乏系统论证。因此，迫切需要鉴定驱动肿瘤免疫抑制的分子并根据免疫检查点抑制剂的益处对患者进行分层。在这里，我们报道了 STAT5 在 AML 队列中高表达，并激活糖酵解基因的启动子以促进 AML 细胞中的糖酵解。因此，乳酸积累的增加促进了 E3BP 核转位并促进组蛋白乳酰化，最终诱导 PD-L1 转录。当与 STAT5 组成型激活的 AML 细胞共培养时，免疫检查点抑制剂可以阻断微环境中 PD-1/PD-L1 和反应性 CD8 T 细胞的相互作用。临床上，初诊AML患者骨髓中乳酸积累与STAT5以及PD-L1表达呈正相关。因此，我们阐明了 AML 进展中的 STAT5-乳酸-PD-L1 网络，这表明 STAT5 诱导旺盛的糖酵解和乳酸积累的 AML 患者可能受益于基于 PD-1/PD-L-1 的免疫治疗。© 2023.四川大学华西医院。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 是一种蛋白激酶，可控制细胞代谢、分解代谢、免疫反应、自噬、存活、增殖和迁移，以维持细胞稳态。 mTOR 信号级联由两个不同的多亚基复合物组成，称为 mTOR 复合物 1/2 (mTORC1/2)。 mTOR 催化多种关键蛋白的磷酸化，如 AKT、蛋白激酶 C、胰岛素生长因子受体 (IGF-1R)、4E 结合蛋白 1 (4E-BP1)、核糖体蛋白 S6 激酶 (S6K)、转录因子 EB (TFEB)、甾醇反应元件结合蛋白 (SREBP)、Lipin-1 和 Unc-51 样自噬激活激酶。 mTOR 信号传导在调节翻译、脂质合成、核苷酸合成、溶酶体生物合成、营养传感和生长因子信号传导中发挥着核心作用。新出现的证据表明，mTOR 及其复合物（mTORC1 和 mTORC2）或上游靶标的突变/扩增/缺失导致 mTOR 通路的组成性激活，导致衰老、神经系统疾病和人类恶性肿瘤。在这里，我们提供了 mTOR 及其复合物的详细结构，以及 mTOR 信号级联的上游调节器和下游效应器在代谢、生物分子的生物发生、免疫反应和自噬中的综合作用。此外，我们总结了长非编码 RNA (lncRNA) 作为 mTOR 信号传导重要调节剂的潜力。重要的是，我们强调了 mTOR 信号在衰老、神经系统疾病、人类癌症、癌症干细胞和耐药性方面的潜力。在此，我们讨论 mTOR 信号传导靶向治疗的进展，提高抗癌功效，造福临床癌症患者。© 2023。四川大学华西医院。

TP53 突变 (TP53mut) 发生在 10-20% 的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 病例中，是 DLBCL 进展的不利生物标志物。它赋予对免疫化疗、高剂量化疗、自体干细胞移植和抗 CD19 嵌合抗原受体 T 细胞疗法的抵抗力。 TP53mut 的治疗靶向仍然是 DLBCL 治疗中的重大挑战。在此，我们评估了 667 名新诊断 DLBCL 患者的 TP53mut，其中包括 576 名接受免疫化疗利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松 (R-CHOP) 治疗的患者，以及 91 名接受地西他滨联合 R-CHOP 治疗的患者（DR-CHOP、NCT02951728 和 NCT04025593） ）。 TP53mut 独立预测 R-CHOP 治疗的 DLBCL 的预后较差，尽管 DR-CHOP 治疗可以缓解这种情况。基因集富集分析显示，在 TP53mut 患者中，多种病毒调节途径受到抑制，导致免疫调节受到抑制。 TP53mut DLBCL 表现出甲基转移酶 SUV39H1 表达和 H3K9 三甲基化 (H3K9me3) 增加，有助于抑制内源性逆转录病毒 (ERV) 和免疫抑制肿瘤微环境。在 TP53mut DLBCL 细胞系中，地西他滨下调 SUV39H1，抑制 H3K9me3 对 ERV 的占据，并触发 ERV 表达，从而释放干扰素程序和 CD4 T/CD8 T 细胞激活。 SUV39H1 的分子沉默显着消除了地西他滨诱导的 H3K9me3 抑制和 ERV 表达。在TP53mut患者来源的异种移植模型和TP53mut患者中，通过SUV39H1-H3K9me3-ERVs轴联合使用地西他滨和阿霉素的抗肿瘤效果得到改善。总的来说，我们的研究结果强调了 TP53mut DLBCL 中的 ERV 调节电路，以及 ERV 在表观遗传重编程肿瘤微环境以治疗 TP53mut 驱动的癌症中的关键作用。© 2023。四川大学华西医院。

药物反应（IVDR）的个体差异可能是药物不良反应（ADR）和延长治疗时间的主要原因，从而造成巨大的健康和经济负担。尽管药物基因组学对个体遗传背景对药代动力学 (PK) 和药效学 (PD) 的影响进行了广泛的研究，但遗传多样性只能解释有限比例的 IVDR。最近的研究强调了肠道微生物群（也称为第二基因组）及其代谢物在调节人类疾病治疗结果中的作用。因此，药物微生物组学这一新兴领域旨在探索微生物群变异与 IVDR 或 ADR 之间的相关性。这篇综述对肠道微生物群与人类全身疾病（包括癌症、心血管疾病（CVD）、内分泌疾病等）的经典治疗药物之间复杂的相互作用进行了最新概述。我们总结了微生物群如何直接和间接改变药物的吸收、分布、代谢和排泄 (ADME)。相反，药物还可以调节肠道微生物群的组成和功能，导致微生物代谢和免疫反应的变化。我们还讨论了该领域的实际挑战、策略和机遇，强调迫切需要开发多组学创新方法，整合各种数据类型，包括人类和微生物组基因组数据，以及将实验室数据转化为临床实践。总而言之，药物微生物组学是解决 IVDR 和改善患者治疗效果的一个有前途的途径，必须在该领域开展进一步研究，以充分发挥其精准医疗的潜力。© 2023。四川大学华西医院。

白细胞介素17（IL-17）家族由六个成员（IL-17A-17F）组成，最近，其所有相关受体均已被发现。 IL-17 首次被发现是在大约 30 年前。该家族的成员具有多种生物学功能，包括在感染和自身免疫性疾病期间驱动炎症级联反应，以及增强针对各种病原体的保护性免疫力。 IL-17 是一种高度通用的促炎细胞因子，是宿主免疫防御、组织修复、炎症性疾病发病机制和癌症进展等重要过程所必需的。然而，IL-17 如何发挥这些功能仍存在争议。 IL-17的多功能特性引起了研究兴趣，不断出现的数据逐渐提高了我们对IL-17信号通路的理解。然而，需要进行全面的审查以了解其在宿主防御功能和体内发病机制中的作用。该综述可以帮助研究人员更好地理解IL-17在体内作用的机制，并为未来旨在调节IL-17表达和功能的研究提供理论基础。本综述讨论了了解 IL-17 信号通路及其生理作用的最新进展。此外，我们还介绍了 IL-17 在各种病理学中的作用机制，特别是在 IL-17 诱导的系统性红斑狼疮和 IL-17 相关的肿瘤细胞转化和转移中。此外，我们还简要讨论了自身免疫性疾病和肿瘤的诊断和治疗方面的有希望的发展。© 2023。四川大学华西医院。

这项 I 期研究的目的是首次评估信迪利单抗在诊断患有晚期或复发性恶性肿瘤的儿科患者中的安全性和有效性。在剂量递增阶段，患者接受单次静脉输注信迪利单抗，剂量为 1、3 和 10mg/kg。主要终点包括剂量限制毒性（DLT）的识别以及安全性和耐受性的评估。次要终点侧重于评估客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。共有 29 名患者入组，其中 10 名诊断为霍奇金淋巴瘤 (HL) 患者和 19 名患有各种其他肿瘤类别的患者。值得注意的是，研究队列中还包括胸腺瘤、脉络丛癌和 NK/T 细胞淋巴瘤等多种病理类型。截至安全性数据截止，大多数不良事件为 1 级或 2 级，其中 10% 的患者发生 3 级或以上治疗相关不良事件 (TRAE)。在 27 名接受评估的受试者中，4 名患者实现了确认的完全缓解 (CR)，而 7 名患者则表现出确认的部分缓解 (PR)。此外，七名患者在研究期间仍处于疾病状态（SD）。值得注意的是，信迪利单抗在不使用 DLT 的情况下表现出显着的耐受性，并在儿童 HL 中表现出有前景的抗肿瘤作用。对 15 名患者进行了全外显子组测序 (WES)，以评估突变情况和拷贝数变异 (CNV) 状态。这项一期研究的完成为信迪利单抗在儿童癌症治疗中的潜在联合治疗方案奠定了基础。该试验在 ClinicalTrials.gov 上注册，标识符为 NCT04400851。© 2023。四川大学华西医院。

外照射放射治疗 (RT) 是前列腺癌 (PCa) 的领先一线治疗方法，近年来取得了重大进展。然而，在最坏的情况下，RT 耐药可能会出现并导致长期复发或疾病进展。因此，发现 PCa 放射增敏的新靶点至关重要。在此，我们生成了抗辐射 PCa 细胞系，并发现 p53 在抗辐射 PCa 细胞以及接受 RT 的复发/疾病进展 PCa 患者中高表达。机制剖析表明 RT 可以通过表观遗传调节促进 p53 表达。具体而言，在抗辐射 PCa 细胞中观察到，由于 KDM6B 活性增加，TP53 基因启动子处的 H3K27me3 占据量减少。此外，p53 对于有效的 DNA 损伤信号传导反应和长时间分次照射诱导应激后的细胞恢复至关重要。值得注意的是，GSK-J4 抑制 KDM6B 显着降低 p53 表达，从而减弱 PCa 细胞的放射抗性表型并阻碍体内 3D 肿瘤形成。总体而言，这项工作有助于提高对 p53 作为 DNA 损伤修复中信号转导介质的理解，以及表观遗传靶向对 PCa 放射增敏的影响。© 2023。四川大学华西医院。