肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

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子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

Signal Transduction and Targeted Therapy

BingyuLi,PingJing,Ge...

Neo-intline: integrated pipeline enables neoantigen design through the in-silico presentation of T-cell epitope.

Signal Transduction and Targeted Therapy

新抗原疫苗是个性化肿瘤治疗最有效的免疫疗法之一。目前新抗原疫苗的免疫原设计通常基于全基因组测序（WGS）和生物信息学预测，侧重于肽与MHC分子之间的结合亲和力的预测，忽略其他肽呈递相关步骤。这可能会导致较高的预测准确性和相对较低的临床有效性之间的差距。在本研究中，我们设计了一个集成的计算机模拟流程Neo-intline，它从肿瘤样本的SNP和indels出发，通过集成的计算模型来模拟肽在体内的呈现过程。对 TESLA 基准数据集和临床验证的新抗原的验证表明，neo-intline 在样本水平和黑色素瘤水平上都可以优于当前最先进的工具。此外，以小鼠黑色素瘤模型为例，我们验证了20种新抗原的有效性，其中包括10种MHC-I和10种MHC-II肽。体外和体内实验表明，Neo-intline预测的两种肽都可以招募相应的CD4 T细胞和CD8 T细胞来诱导T细胞介导的细胞免疫反应。此外，虽然单独使用新抗原疫苗的治疗效果还不够，但与其他特异性疗法联合使用，例如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和聚肌苷-聚胞苷酸（poly（poly））的广谱免疫增强佐剂， I:C)) 或免疫检查点抑制剂，例如 PD-1/PD-L1 抗体，可以说明对黑色素瘤的显着抗癌作用。 Neo-intline 可用作新抗原疫苗免疫原性靶点设计和筛选的基准流程。© 2023。四川大学华西医院。

Signal Transduction and Targeted Therapy

MingCui,YaHu,ZejianZ...

Cyst fluid glycoproteins accurately distinguishing malignancies of pancreatic cystic neoplasm.

Signal Transduction and Targeted Therapy

胰腺囊性肿瘤（PCN）被认为是胰腺癌的前驱病变，其患病率显着增加。早期发现恶性 PCN 对于改善预后至关重要；然而，目前的诊断方法不足以准确识别恶性 PCN。在这里，我们利用基于质谱（MS）的糖位点和糖型特异性糖蛋白质组学，结合蛋白质组学，探索潜在的 PCN 囊液诊断生物标志物。全面研究PCN患者胰腺囊肿液样本的糖蛋白组和蛋白质组图谱，并分析其在PCN恶变过程中的特征。根据筛选诊断 PCN 的特定囊液生物标志物的标准，鉴定了一组囊液糖蛋白生物标志物。通过基于平行反应监测（PRM）的靶向糖蛋白组分析，我们在第二组中验证了这些选定的糖蛋白生物标志物，最终确认了 N-糖基化 PHKB（Asn-935，H5N2F0S0；Asn-935，H4N4F0S0；Asn-935，H5N4F0S0）， CEACAM5（Asn-197、H5N4F0S0）和 ATP6V0A4（Asn-367、H6N4F0S0）作为区分恶性 PCN 的有前途的诊断生物标志物。这些糖蛋白生物标志物表现出稳健的性能，曲线下面积范围为 0.771 至 0.948。总之，我们成功建立并进行了基于 MS 的糖蛋白质组分析，以确定 PCN 的新型囊液糖蛋白生物标志物。这些发现具有重要的临床意义，为 PCN 决策提供了宝贵的见解，并可能为 PCN 治疗提供治疗靶点。© 2023。四川大学华西医院。

Signal Transduction and Targeted Therapy

YueWang,JingyiHan,Do...

Anti-PD-1 antibody armored γδ T cells enhance anti-tumor efficacy in ovarian cancer.

Signal Transduction and Targeted Therapy

γδ T 细胞具有检测多种肿瘤且突变负荷低的独特能力，使其成为 CAR-T 细胞疗法的有吸引力的候选者。与αβ T细胞和其他免疫细胞不同，γδ T细胞在MHC非限制性、选择性细胞募集和快速激活方面具有优越性。然而，临床试验显示的临床获益有限，γδT细胞的过继移植往往达不到预期。我们假设 γδ T 细胞在根除肿瘤细胞方面的有限效力可能归因于抑制性 PD-1/PD-L1 轴诱导的抑制性肿瘤微环境。在此，我们构建了能够分泌人源化抗PD-1抗体的新型装甲γδT细胞，称为“Lv-PD1-γδT细胞”。Lv-PD1-γδT细胞表现出更好的增殖能力和增强的针对肿瘤细胞的细胞毒性，从而增强了卵巢肿瘤小鼠的治疗效果和生存益处。这些工程细胞表现出超过 29 天的体内存活时间，并且在免疫缺陷的 NOD/SCID/γ 缺失小鼠中没有任何致瘤性的潜力。我们还发现 Lv- PD1-γδ T 细胞在人源化 NOD/SCID/γ 缺失小鼠中表现出优异的耐受性和安全性，通过在肿瘤中局部分泌抗 PD1 抗体来减弱或消除免疫抑制并最大化细胞毒性功效，Lv-PD1-γδ T 细胞可以发挥作用作为一种有前景的“现成”癌症细胞疗法。© 2023。四川大学华西医院。

Signal Transduction and Targeted Therapy

BrittanyDewdney,Mist...

From signalling pathways to targeted therapies: unravelling glioblastoma's secrets and harnessing two decades of progress.

Signal Transduction and Targeted Therapy

胶质母细胞瘤是一种罕见且高度致命的脑癌，在治疗耐药性方面提出了重大挑战，并且成人和儿童患者的生存率都很低。尽管技术革命推动了脑癌研究的进步，但将我们对胶质母细胞瘤发病机制的理解转化为改善的临床结果仍然是一个未得到满足的关键需求。本综述强调了受体酪氨酸激酶信号通路、表观遗传机制和代谢功能在胶质母细胞瘤肿瘤发生和治疗耐药中的复杂作用。我们还讨论了过去二十年来探索针对这些途径的靶向疗法的广泛努力。抗体-毒素偶联物或 CAR T 细胞疗法等新兴治疗方法通过特异性靶向胶质母细胞瘤细胞表面的蛋白质而提供了潜力。蛋白质靶向治疗和免疫治疗的联合策略为未来的临床研究展现了巨大的前景。此外，深入了解起源细胞在胶质母细胞瘤治疗反应中的作用有可能推动精准医学方法的发展。应对这些挑战对于改善胶质母细胞瘤患者的治疗效果和迈向更有效的精准治疗至关重要。© 2023。四川大学华西医院。

YuanCao,JifengWang,W...

Colorectal cancer-associated T cell receptor repertoire abnormalities are linked to gut microbiome shifts and somatic cell mutations.

与许多疾病一样，结直肠癌 (CRC) 的肿瘤形成是多因素的，涉及免疫、环境因素和导致疾病发展的各种遗传因素。越来越多的证据表明肠道微生物组与结直肠癌的发生和发展有关，并且这些微生物对于免疫成熟很重要。然而，缺乏将微生物谱、T 细胞受体 (TCR) 和人类 CRC 体细胞突变整合起来的系统视角。在这里，我们报告了 CRC 患者 (n = 107) 和健康供体 (n = 30) 外周血中表达的 TCRβ 库的独特特征。 CRC 患者的大 TCRβ 克隆数量增加，但 TCR 多样性非常低。宏基因组测序数据显示，与 HC 个体 (n = 30) 相比，CRC 患者 (n = 97) 中具核梭杆菌 (F. nucleatum)、大肠杆菌和 Dasheen 花叶病毒的相对丰度持续升高。与 HC (n = 30) 相比，CRC (n = 97) 中普拉梭菌和罗斯氏菌的丰度降低。研究了结直肠癌中靶基因（16个基因，n = 79）的体细胞突变与TCR克隆性和微生物生物标志物之间的相关性。重要的是，我们构建了一个基于微生物组和 TCR 库的随机森林分类器（包含 15 个特征），可用作筛查 CRC 患者的临床检测方法。我们还分析了具核梭菌特异性 TCR 库特征。总的来说，我们的大队列多组学数据旨在识别新的生物标志物，为结直肠癌检测和诊断的临床决策提供信息，这可能具有病因学和诊断意义。

JenniferMNoto,MBlanc...

Targeting hypoxia-inducible factor-1 alpha suppresses Helicobacter pylori-induced gastric injury via attenuation of both cag-mediated microbial virulence and proinflammatory host responses.

幽门螺杆菌引起的炎症是已知的胃腺癌最强的危险因素。缺氧诱导因子-1 (HIF-1α) 是免疫和癌变的关键转录调节因子。为了检查该介质在幽门螺杆菌引起的损伤中的作用，我们首先证明 HIF-1α 水平随着人类胃损伤的严重程度而显着增加。在针对 HIF-1α 的介入研究中，感染幽门螺杆菌的小鼠接受了二甲基乙二酰甘氨酸 (DMOG) 治疗，DMOG 是一种稳定 HIF-1α 的脯氨酰羟化酶抑制剂。幽门螺杆菌显着增加了媒介物治疗小鼠的促炎趋化因子/细胞因子和炎症；然而，在 DMOG 治疗的小鼠中，这种现象显着减弱。 DMOG 治疗还显着降低体内幽门螺杆菌 IV 型分泌系统 (T4SS) 的功能，并显着降低体外 T4SS 介导的 NF-κB 激活和 IL-8 诱导。这些结果表明，脯氨酰羟化酶抑制可防止幽门螺杆菌介导的病理反应，并且部分是通过减弱幽门螺杆菌cag介导的毒力和抑制宿主促炎反应来介导的。

JunSun,MNedimInce,Cl...

Modulating microbiome-immune axis in the deployment-related chronic diseases of Veterans: report of an expert meeting.

本报告总结了美国退伍军人事务部 (VA) 题为“调节退伍军人部署相关慢性病中的微生物组-免疫轴”的实地会议。我们的退伍军人患者群体经常出现与服务相关的慢性身心健康问题，例如感染、肠易激综合征 (IBS)、炎症性肠病 (IBD)、各种形式的血液和非血液恶性肿瘤、神经系统疾病、终末期器官衰竭，需要移植，以及创伤后应激障碍（PTSD）。我们报告了一组科学家的观点，他们关注科学知识的现状，阐明上述疾病的机制、新的治疗靶点以及临床干预新方法的开发。总之，我们关注了四个感兴趣的研究领域：1）造血细胞和/或实体器官移植、移植物抗宿主病（GVHD）和移植物排斥后微生物组与免疫细胞的相互作用，2）肠道炎症及其修饰IBD 和癌症，3) 微生物组-神经元-免疫在精神和身体健康中的相互作用，4) 微生物组-微量营养素-免疫在体内平衡和传染病过程中的相互作用。在这次退伍军人事务部现场会议上，我们提议探索一种多学科、多机构的协作策略来启动路线图，特别关注患有与服务相关的慢性疾病的人之间的宿主微生物组-免疫相互作用，以潜在地识别新颖且可转化的药物治疗目标。

EmmaBergsten,DenisMe...

Parvimonas micra, an oral pathobiont associated with colorectal cancer, epigenetically reprograms human colonocytes.

最近，在结直肠癌（CRC）患者中发现了肠道菌群失调，且口腔细菌丰富。在这里，我们表征并研究了其中一种口腔致病菌，即革兰氏阳性厌氧球菌微小单胞菌。我们确定了两种表现出不同表型和粘附能力的系统发育型（A 和 B）。我们观察到系统发育型 A 与 CRC 存在很强的相关性，与正常同源结肠粘膜相比，其在粪便和肿瘤组织中的丰度更高，这与患者独特的甲基化状态相关。通过开发人原代结肠细胞与厌氧菌的体外缺氧共培养系统，我们发现 P. micra 系统发育型 A 改变了关键肿瘤抑制基因、癌基因和参与上皮间质转化的基因的 DNA 甲基化谱启动子。在携带 P. micra 系统发育型 A 的 CRC 患者的结肠粘膜中，我们发现了类似的 DNA 甲基化改变，以及参与炎症、细胞粘附和肌动蛋白细胞骨架调节的通路中差异表达基因的显着富集，这为 P. micra 可能存在的证据提供了证据。在致癌过程中的作用。

Science Immunology

SonjaMarinović,MajaL...

NKG2D-mediated detection of metabolically stressed hepatocytes by innate-like T cells is essential for initiation of NASH and fibrosis.

Science Immunology

代谢相关脂肪肝病（MAFLD）是一系列临床表现，从良性脂肪变性到肝硬化。 MAFLD 病理生理学的一个关键事件是非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的发展，它可能导致纤维化和肝细胞癌，但 MAFLD 相关炎症的触发因素尚不清楚。我们观察到肝细胞中的脂质积累会诱导激活免疫受体 NKG2D 特异性配体的表达。组织驻留的先天样 T 细胞，尤其是 γδ T 细胞，通过 NKG2D 激活并分泌 IL-17A。 IL-17A 允许肝细胞产生趋化因子，将促炎细胞招募到肝脏中，从而导致 NASH 和纤维化。 NKG2D 缺陷小鼠在 NASH 饮食模型中不会出现纤维化，并且肝肿瘤发生率降低。 MAFLD 患者血液中 IL-17A γδ T 细胞的频率与肝脏病理直接相关。我们的研究结果确定了一个关键的分子机制，在 MAFLD 背景下，应激肝细胞通过该机制引发炎症。

Science Immunology

MarinaHYakou,SoniaGh...

TCF-1 limits intraepithelial lymphocyte antitumor immunity in colorectal carcinoma.

Science Immunology

上皮内淋巴细胞 (IEL)，包括 αβ 和 γδ T 细胞 (T-IEL)，不断调查并在维持胃肠道上皮细胞方面发挥着关键作用。我们发现小肠中的 T-IEL 高度表达对防御癌症很重要的细胞毒性分子。相反，结肠 T-IEL 的丰度取决于微生物组，并表现出较高的 TCF-1/TCF7 表达以及较低的效应子和细胞毒性特征，包括颗粒酶的低表达。 γδ T-IEL 中 TCF-1 的靶向缺失诱导了独特的效应谱并减少了小鼠结肠肿瘤的形成。此外，与正常健康结肠相比，人类结直肠癌（CRC）中存在的 γδ T-IEL 中的 TCF-1 表达显着降低，这与增强的 γδ T-IEL 效应表型和改善的患者生存率密切相关。我们的工作将 TCF-1 确定为结肠特异性 T-IEL 转录调节因子，可以为治疗 CRC 的新免疫治疗策略提供信息。