突变和基因表达是癌症研究中研究最多的两个基因组特征。在过去的十年中，基因组技术和计算算法的综合进步利用突变密度的概念拓宽了突变研究，并将蛋白质编码RNA的传统范围扩展到非编码RNA。然而，突变密度分析尚未与非编码 RNA 整合。在这项研究中，我们使用 80 个癌症队列检查了 57 种独特癌症类型的长非编码 RNA (lncRNA) 突变密度模式。我们的分析表明，lncRNA 表现出的突变密度模式与蛋白质编码 mRNA 的突变密度模式相似。这些模式包括 lncRNA 转录起始位点周围的突变峰和谷。在许多队列中，这些模式证明了统计上显着的转录链偏差是合理的，并且转录链偏差在 lncRNA 和 mRNA 之间共享。我们进一步使用对数优势比指标量化转录链偏差，并表明其中一些偏差与患者预后相关。由于与个体患者相关的强转录耦合修复机制，可能会产生预后效果。我们的研究首次将突变密度模式与 lncRNA 突变结合起来，结果表明蛋白质编码 mRNA 和 lncRNA 之间的模式非常相似，进一步说明了 lncRNA 在癌症研究中的潜在作用。© 2023 作者。

髓母细胞瘤患者面临的最重大挑战之一是减少颅脊髓照射（CSI）剂量，以尽量减少幸存者的神经系统后遗症。接受低于标准剂量 CSI 治疗的患者的分子特征对于进一步减轻治疗负担非常重要。我们使用 Illumina 甲基化 EPIC 阵列进行 DNA 甲基化分析，以研究在日本儿科注册的 38 名髓母细胞瘤患者的分子预后标志物分子神经肿瘤学组并接受减少剂量的CSI治疗。根据基于肿瘤切除率和是否存在转移的经典分类，在患者中，分别将23名患者划分为标准风险，15名患者划分为高风险。中位随访期为 71.5 个月 (12.0-231.0)。两组的中位 CSI 剂量均为 18 Gy (15.0-24.0)，高危组中有 5 名患者接受了 18.0 Gy 的 CSI 剂量。分子亚组显示，标准风险队列包括 5 例 WNT、2 例 SHH 和 16 例 3/4 组病例；高危队列中的所有 15 名患者均患有 3/4 组髓母细胞瘤。在3/4组髓母细胞瘤患者中，31例3/4组病例中的9例被细分为II、III和V亚类，根据亚组之间的新亚型，已知这些亚类与不良预后相关。预后不良亚型的患者表现出比其他患者更差的预后（5 年进展生存率 90.4% vs. 22.2%；p<0.0001）。结果在多变量分析中得到了重复（风险比 12.77，风险比的 95% 置信区间为 2.38-99.21，无进展生存期的 p 值为 0.0026，风险比 5.02，风险比的 95% 置信区间为 1.03-29.11，p总生存期值为 0.044）。尽管这些研究结果需要在更大的队列中进行验证，但目前的研究结果表明，3/4 组髓母细胞瘤的新亚型可能是一个有前途的预后生物标志物，即使在接受比标准治疗低剂量 CSI 治疗的患者中也是如此。© 2023 年。BioMed Central Ltd.，施普林格自然集团的一部分。

炎症小体主要负责 IL-1β 的激活，已成为肿瘤微环境的关键调节因子。通过使用体内和体外脑转移模型以及人体样本来研究NLRP3炎症小体在三阴性乳腺癌（TNBC）脑转移中的作用，我们发现NLRP3炎症小体成分和IL-1β具有高度特异性在瘤周星形胶质细胞中表达。 TNBC 细胞的可溶性因子诱导星形胶质细胞中 NLRP3 和 IL-1β 的上调和激活，而星形胶质细胞衍生的介质则增强了转移细胞的增殖。此外，使用 MCC950 抑制 NLRP3 炎性体活性或抑制 IL-1β 的下游效应可防止癌细胞增殖增加。在体内，MCC950 降低瘤周星形胶质细胞中 IL-1β 的表达，以及炎性体成分和活性 IL-1β 的水平。最重要的是，在接受 MCC950 治疗的小鼠中观察到脑转移瘤的生长显着延缓。总体而言，星形胶质细胞通过激活 NLRP3 炎性体和随后的 IL-1β 释放，促进大脑中 TNBC 的进展。我们的结论是，炎症小体的药理学靶向可能成为控制脑转移性疾病的一种新策略。© 2023。BioMed Central Ltd.，Springer Nature 旗下公司。

丛状神经纤维瘤 (PN) 是患有遗传性疾病 1 型神经纤维瘤病 (NF1) 的儿童发病的主要原因，通常会毁坏或威胁重要结构。在 PN 形成过程中，会形成复杂的肿瘤微环境 (TME)，其中肿瘤和非肿瘤细胞类型的募集对于生长和进展至关重要。由于 PN 的粘性细胞结构，单细胞 RNA 测序很困难，并且可能导致无法检测到关键细胞亚群。为了绕过这一障碍，我们对 8 个冷冻 PN 样本进行了单核 RNA 测序 (snRNA-seq)，并将其与 4 个 PN 样本中的空间转录组学 (ST) 和免疫组织化学相结合，为转录组数据提供形态学背景。 SnRNA-seq 分析明确绘制了 PN TME 中的异质细胞亚群，其中主要部分是成纤维细胞亚型。尽管从多个解剖位置切除，PN 在细胞亚群比例方面表现出显着的样本间同质性。 ST 分析确定了不同的细胞亚群，这些亚群使用 snRNA-seq 数据进行注释并与组织学特征相关。通过受体/配体相互作用分析鉴定雪旺细胞/成纤维细胞相互作用，表明成纤维细胞和非髓鞘雪旺细胞 (NM-SC) 及其亚型之间预测的 Neurexin 1/Neuroligin 1 (NRXN1/NLGN1) 受体-配体相互作用的可能性很高， 分别。与正常小鼠坐骨神经单细胞 RNA-seq 数据集相比，我们在 PN snRNA-seq 数据中观察到 NRXN1 和 NLGN1 的异常表达。该通路从未在 PN 中被描述过，可能表明假定的 NM-SC 细胞来源与周围成纤维细胞之间有一条清晰、直接的通讯通路，可能推动疾病进展。 SnRNA-seq 与空间转录组学相结合，增进了我们对 PN TME 复杂细胞异质性的理解，并确定了可能推动疾病进展的潜在新型通讯途径，这一发现可以为患有这些毁灭性儿童和早期成年肿瘤的患者提供转化治疗选择。 © 2023。BioMed Central Ltd.，Springer Nature 的一部分。

儿童副肿瘤性肥胖的罕见病例表明，散发性肥胖也可能是由适应性免疫细胞介导的机制引起的。由于下丘脑是进食行为和能量消耗的中央调节器，因此我们在一组肥胖和非肥胖人类死后大脑中量化了该区域的淋巴细胞炎症。我们报告说，与非肥胖患者相比，40% 的肥胖患者下丘脑正中隆起/弓状核 (ME/Arc) 和终纹床核中 CD8 阳性细胞毒性 T 细胞增多，但其他下丘脑核团或大脑区域。 CD8 T 细胞在同时患有肥胖症和糖尿病的个体中最为丰富。肥胖患者的 ME/Arc 中细胞毒性 T 细胞诱导损伤的标志物、活化的 caspase 3 和聚 ADP 核糖也升高。为了激发小鼠下丘脑腹内侧区域的 CD8 细胞毒性 T 细胞浸润，我们进行了表达免疫原性绿色荧光蛋白的腺相关病毒或盐水的立体定向注射。 AAV（而不是盐水注射）触发下丘脑 CD8 T 细胞浸润，与小鼠体重快速增加相关，这概括了人类肥胖的发现。这是对人类肥胖神经病理学的首次描述，与小鼠模型中的重建相结合表明，适应性免疫可能导致多达 40% 的人类状况。© 2023。BioMed Central Ltd.，Springer Nature 旗下公司。

胃癌是中国第二大流行和致命的癌症。微生物群在胃肿瘤发生中发挥重要作用。然而，现有的胃癌微生物标志物研究并没有得出一致的结果。我们检索了PubMed 2005年1月1日至2022年7月18日有关中国患者的16S rRNA测序相关文献，最终获得16篇原创文章。利用α多样性、β多样性和细菌分类群来探索胃微生物群的差异。使用效应大小的线性判别分析和随机森林模型来寻找具有最佳诊断功效的属组合。链球菌属、假单胞菌属、梭杆菌属、硒单胞菌属、消化链球菌属和普氏菌属在胃癌和非胃癌之间表现出显着差异，但单个属在识别胃癌患者方面表现不佳。然而，链球菌属、消化链球菌属、硒单胞菌属、假单胞菌属和普雷沃氏菌属的组合在筛查胃癌方面表现出色，曲线下面积中位数为0.7525（范围：0.5859-0.9350）、0.8818（范围：0.7397-0.9533）、匹配组、不匹配组和其他组中分别为 0.7435（范围：0.7131-0.8483）。因此，结果表明该属组合对胃癌患者具有良好的诊断效果和广泛的适用性，可能为胃癌的无创诊断提供新的线索。重要性 胃癌是中国一个严重且日益严重的健康问题。研究表明，胃癌患者和非癌症患者胃部微生物群存在显着差异，表明微生物群可能在肿瘤发生中发挥作用。在这项荟萃分析中，对现有的16S rRNA微生物数据进行了分析，发现了由5个属组成的组合，在多种类型的样本中区分胃癌和非癌症患者具有良好的功效。这些结果为使用微生物标记物检测胃癌提供了支持。此外，这些生物标志物是进一步研究微生物群在肿瘤发生中的作用的可能候选物。

信使 RNA (mRNA) 是蛋白质生物合成的模板，正在成为对抗各种疾病（包括病毒感染和癌症）的重要活性分子。尤其是基于mRNA的疫苗作为一种新型疫苗，在抗击当前全球大流行的COVID-19中发挥了主导作用。然而，其固有的缺点，包括大尺寸、负电荷和不稳定，阻碍了其作为治疗剂的应用。脂质载体是独特且有前途的 mRNA 递送载体，具有封装带负电荷的药物并将其递送至目标组织并在所需时间释放药物的能力。在这里，我们首先总结了不同脂质载体，如脂质体、类脂质纳米颗粒、固体脂质纳米颗粒、脂质聚合物杂化纳米颗粒、纳米乳、外泌体和脂蛋白颗粒的结构和性质，以及它们在递送mRNA方面的应用。然后，讨论并强调了作为疫苗递送系统的脂质制剂的开发。强调了 COVID-19 mRNA 疫苗的最新进展。最后，我们描述了我们在这一领域的未来愿景和观点。© 2023 中国药学会、中国医学科学院药物研究所。由 Elsevier B.V. 制作和主持

泛素蛋白酶体系统（UPS）致力于降解细胞内蛋白质以调节体内稳态和生物体功能。这些酶级联通过共价结合泛素分子来多样化地标记和修饰靶蛋白。在 UPS 中，E3 泛素连接酶是关键成分，具有识别蛋白质并将其呈递给蛋白酶体进行蛋白水解的优点。作为蛋白质稳态的主要调节因子，E3 连接酶对于不同系统中正常的细胞行为是不可或缺的，并且它们在生理性骨生长和骨代谢中得到了很好的描述。病理上，代谢性骨病、关节炎、骨肿瘤和肿瘤骨转移等经典的骨相关疾病也以UPS依赖性方式进行描述。因此，骨骼系统受到UPS的广泛调控，其底层机制值得总结。此外，基于目前的治疗现状，本综述阐述的正常或病理性成骨和肿瘤发生凸显了 UPS 研究的临床意义。作为一种可能弥补UPS治疗局限性的策略，对新兴的PROTAC进行了全面描述，以说明其在临床应用中的潜力。总而言之，本次综述的目的是为探索基于 UPS 的骨相关疾病新治疗策略提供更多证据。© 2023 中国药学会和中国医学科学院药物研究所。由 Elsevier B.V. 制作和主持

研究发现，活化的 caspase-3 倾向于诱导 Gasdermin E (GSDME) 缺陷细胞凋亡，但在 GSDME 充足的细胞中诱导细胞焦亡。胰腺导管腺癌 (PDAC) 细胞的高 GSDME 表达和凋亡抗性揭示了通过促进细胞焦亡来治疗 PDAC 的另一种有吸引力的策略。在这里，我们报告了一个 hGLuc-hGSDME-PCA 系统，用于针对 PDAC 潜在 GSDME 激活剂的高通量筛选。该筛选系统巧妙地量化了 GSDME-N 的寡聚化，以表征化疗药物刺激下是否发生细胞焦亡。基于该系统，从FDA批准的包含106个化合物的抗癌药物库中筛选出了ponatinib和perifosine。具体来说，它们表现出最有效的发光活性，并导致 PDAC 细胞剧烈焦亡。此外，我们在体外和体内证明，哌立福辛通过 caspase-3/GSDME 途径促进焦亡，从而抑制胰腺癌。总的来说，这项研究揭示了 hGLuc-hGSDME-PCA 在识别触发 GSDME 依赖性细胞焦亡的化合物和开发有前景的 PDAC 治疗药物方面具有重要意义。© 2023 中国药学会和中国医学科学院药物研究所。由 Elsevier B.V. 制作和主持

越来越多的证据表明钙稳态在癌症特征中发挥重要作用，但其在转移中的功能和调节网络仍不清楚。迫切需要对癌症转移的关键调节因子进行全面研究。原发性食管鳞状细胞癌 (ESCC) 和匹配的转移组织的转录组测序 (RNA-seq) 以及一系列功能获得/丧失实验确定含钾通道四聚化结构域 4 (KCTD4) 是癌症转移的驱动因素。发现 KCTD4 表达在转移性 ESCC 中上调。 KCTD4 高表达与 ESCC 患者预后不良相关，并导致癌症体外和体内转移。从机制上讲，KCTD4 与 CLIC1 结合并破坏其二聚化，从而增加细胞内 Ca2+ 水平，从而增强 NFATc1 依赖性纤连蛋白转录。 KCTD4诱导的纤连蛋白分泌以旁分泌方式激活成纤维细胞，进而通过MMP24信号传导作为正反馈促进癌细胞侵袭。此外，先导化合物 K279-0738 通过靶向 KCTD4-CLIC1 相互作用显着抑制癌症转移，提供了一种潜在的治疗策略。总而言之，我们的研究不仅揭示了 KCTD4 作为钙稳态调节剂，而且还揭示了 KCTD4/CLIC1-Ca2 -NFATc1-纤连蛋白信号传导作为癌症转移的新机制。这些发现验证了 KCTD4 作为 ESCC 的潜在预后生物标志物和治疗靶点。© 2023 中国药学会和中国医学科学院药物研究所。由 Elsevier B.V. 制作和主持