我们进行了系统性文献综述，以评估肝功能评估在预测晚期肝细胞癌 (aHCC) 患者的疾病预后和全身抗癌治疗反应方面的效用。这是一项 PRISMA 标准综述，并已在 PROSPERO 注册 (CRD42021244588)。系统地检索了 MEDLINE 和 Embase（2021 年 3 月 24 日），以确定报告 2 期或 3 期 aHCC 试验中肝功能定义的亚组中全身抗癌治疗（与任何/无对照药物相比）的有效性和/或安全性的出版物。筛选由一位评审员完成，不确定性由第二位评审员和/或作者解决。英文全文文章和会议摘要有资格纳入。使用 GRADE 方法对纳入的出版物进行描述和评估偏倚风险。20 份（共 2,579 份）筛选出版物符合条件；七个使用白蛋白-胆红素系统对肝功能进行分类，九个使用Child-Pugh系统，四个使用两者。 GRADE 评估将 10 份、9 份和一份出版物分别分类为报告中等质量、低质量和极低质量的证据。对暴露组分析（主动组和对照组）的交叉试验趋势进行的分析表明，基线肝功能与总生存期和无进展生存期之间存在正相关关系，支持肝功能作为 aHCC 的预后标志物。还有信号表明，基线肝功能保存较好与全身治疗获益程度之间存在适度关系，肝功能保存较好与安全事件发生率较低之间存在适度关系。本综述支持肝功能作为 aHCC 的预后变量，并强调了在 aHCC 试验中根据基线肝功能对患者进行先验分层。肝功能的预测价值值得进一步研究。研究结果受到可用数据质量的限制。作者版权所有 © 2023。由巴塞尔 S. Karger AG 出版。

III 期 IMbrave150 研究将 atezolizumab 贝伐珠单抗确立为不可切除肝细胞癌 (HCC) 患者的标准治疗方法。这项探索性分析报告了巴塞罗那临床肝癌 (BCLC) B 期基线患者的疗效和安全性结果。未接受全身治疗且肝功能 Child-Pugh A 级的患者以 2:1 的比例随机接受 1,200 毫克阿替利珠单抗治疗加 15 mg/kg 贝伐单抗或 400 mg 索拉非尼。共同主要终点是根据独立审查机构 (IRF) 评估的 BCLC B 期亚组实体瘤疗效评估标准 (RECIST) 1.1 版的总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS)。根据电子病例报告表，本分析中的患者在基线时患有 BCLC B 期疾病。次要疗效终点包括客观缓解率 (ORR) 以及目标病灶最长直径总和 (SLD) 相对于基线的变化（根据 IRF RECIST 1.1 和 HCC 改良 RECIST (mRECIST)）。 在 501 名入组患者中，74 名 (15%)基线时患有 BCLC B 期疾病（atezolizumab 贝伐单抗，n = 49；索拉非尼，n = 24）。该组的中位随访时间为 19.7 个月。根据 IRF RECIST 1.1，观察到阿特珠单抗贝伐单抗与索拉非尼相比 OS 和 PFS 有改善的趋势（OS：风险比 [HR]：0.63；95% 置信区间 [CI]：0.29, 1.34；PFS：HR：0.64；95% CI ：0.36，1.12）。根据 IRF RECIST 1.1 和 HCC mRECIST，阿特珠单抗贝伐单抗的 ORR 分别为 43% 和 50%，索拉非尼的 ORR 分别为 26% 和 30%。根据 IRF RECIST 1.1 和 HCC mRECIST，目标病变 SLD 相对于基线的百分比变化显示阿特朱单抗贝伐单抗治疗的持久缓解。安全性数据与阿特珠单抗和贝伐单抗的已知情况一致，如在整个研究人群中所见。在基线 BCLC B 期疾病患者中观察到阿特珠单抗贝伐单抗的疗效益处，与意向治疗人群一致。版权所有 © 2022作者。由巴塞尔 S. Karger AG 出版。

质子束治疗 (PBT) 被认为是治疗肝细胞癌 (HCC) 的有效局部治疗方法。然而，关于未接受治疗的病例的比较研究却很少报道。本研究的目的是比较 PBT 与射频消融 (RFA) 治疗初治孤立性 HCC 患者的生存结果。连续 95 名初治 HCC 患者，单个结节直径≤5 cm ，且Child-Pugh评分≤8的2001年至2013年间在筑波大学医院接受PBT治疗的患者被纳入该研究。此外，还分析了同期在东京大学医院接受 RFA 治疗的 836 例初治 HCC 患者作为对照。倾向评分匹配后比较83对患者的无复发生存率（RFS）和总生存率（OS）。1年、3年和5年RFS率分别为86.6%、49.5%和35.5%， PBT 组和 RFA 组分别为 59.5%、34.0% 和 20.9% (p = 0.058)； PBT 组的 OS 率分别为 97.6%、77.8% 和 57.1%，RFA 组的 OS 率分别为 95.1%、81.7% 和 67.7%（p = 0.16）。关于不良反应，PBT 中未发现 3 级或以上不良事件；然而，RFA 组在 RFA 30 天内发生了 2 例 3 级不良事件：1 例腹腔积血和 1 例血胸。倾向评分匹配后，PBT 与 RFA 相比，RFS 和 OS 没有显着差异。 PBT 可以成为未经单独治疗的 HCC 患者的替代方案。作者版权所有 © 2022。由巴塞尔 S. Karger AG 出版。

本研究旨在评估肝细胞癌（HCC）生物学特征对高危患者肝脏成像报告和数据系统（LI-RADS）v2017超声造影（CEUS）类别的影响，并比较不同患者的结果2017年6月至2020年12月期间，前瞻性收集了中国多个中心的肝结节标准化CEUS数据。我们对前瞻性收集的经病理诊断的直径不超过 5 cm 的 HCC 数据进行了回顾性分析。 LI-RADS 类别是在彻底评估 CEUS 特征后分配的。然后，比较不同分化、Ki-67 和微血管侵犯 (MVI) 状态的 CEUS LI-RADS 类别和主要特征。进一步分析不同 LI-RADS 类别的无复发生存率 (RFS) 差异。共纳入 293 名患者的 293 个 HCC 结节。这项研究揭示了 HCC 的 CEUS LI-RADS 类别在分化（p < 0.001）和 Ki-67 水平（p = 0.01）之间存在显着差异，并且低分化（LR-M 中为 32.7%，LR-5 中为 12%）和 LR-4 中的 6.2%）（p < 0.001）和高水平的 Ki-67（中值 30%）更常被分类为 LR-M 类别，而分化良好（LR-4 中为 37.5%，15.1） LR-5 中的 %，LR-M 中的 11.5%）和低水平的 Ki-67（中值 11%）更常被归入 LR-4 类别。 MVI 和 CEUS LI-RADS 类别之间没有发现显着差异 (p > 0.05)。中位随访时间为 23 个月，分配到不同 CEUS LI-RADS 类别的 HCC 切除后 RFS 没有显着差异。HCC 的生物学特征，包括分化和 Ki-67 表达水平，可能影响 CEUS 和影响 CEUS LI-RADS 类别。不同 CEUS LI-RADS 类别的 HCC 切除后 RFS 没有显着差异。作者版权所有 © 2023。由巴塞尔 S. Karger AG 出版。

作为肿瘤微环境（TME）中主要的免疫抑制成分，癌症相关成纤维细胞（CAF）抑制自然杀伤细胞（NK细胞）活性，促进肿瘤进展和免疫逃逸；然而，胃癌 (GC) 中 CAF 和 NK 细胞之间的交互机制仍知之甚少。在这项研究中，我们证明 NK 细胞水平与人类 GC 中 CAF 丰度呈负相关。 CAF 通过诱导铁死亡（一种以铁依赖性脂质过氧化物积累为特征的细胞死亡过程）来损害 NK 细胞的抗肿瘤能力。 CAFs 通过促进铁过载诱导 NK 细胞铁死亡；相反，细胞内铁水平降低可保护 NK 细胞免受 CAF 诱导的铁死亡。从机制上讲，CAF 通过将铁输出到 TME 来增加 NK 细胞内的不稳定铁库，这是由 CAF 中铁调节基因 Ferroportin1 和 hephaestin 表达上调介导的。此外，CAF衍生的卵泡抑素样蛋白1（FSTL1）通过DIP2A-P38途径上调NK细胞中NCOA4的表达，并且NCOA4介导的铁蛋白自噬是CAF诱导的NK细胞铁死亡所必需的。在人类患者衍生的类器官模型中，使用去铁胺和 FSTL1 中和抗体的组合对 CAF 进行功能性靶向，可显着减轻 CAF 诱导的 NK 细胞铁死亡，并增强 NK 细胞对 GC 的细胞毒性。这项研究展示了 TME 中 CAF 抑制 NK 细胞活性的新机制，并提出了一种潜在的治疗方法，以增强 NK 细胞介导的针对 GC 的免疫反应。版权所有 © 2023 作者。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。

在人类癌症中，经常观察到 KEAP1-NRF2 通路中的激活突变，并对其进行积极选择，因为它们赋予癌细胞转录因子 NRF2 的细胞保护功能。这导致侵袭性肿瘤的发展，该肿瘤对化疗化合物的治疗具有抗性。最近的临床进展还表明，NRF2 激活的癌症同样对免疫检查点抑制剂药物具有耐药性。由于这些免疫调节疗法的作用机制与 NRF2 的经典细胞保护功能无关，因此尚不清楚异常的 NRF2 活性如何影响免疫系统的抗癌功能。在此背景下，我们发现在人类癌症中，NRF2激活的细胞受到高度免疫编辑，这使得癌细胞能够逃避免疫监视并发展成恶性肿瘤。这种免疫编辑的形式是减少 MHC-I 复合物的抗原呈递，同时减少 NK 细胞激活配体的表达。总之，这些对 NRF2 激活癌症的免疫原性的修饰抑制了免疫效应细胞的浸润和参与，并有助于形成免疫冷肿瘤微环境，这是 NRF2 激活癌症的一个特征。版权所有 © 2023 作者。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。

本综述总结了活性氧在心肌缺血/再灌注损伤和心脏保护中的有益和有害作用。在第一部分中，强调了除了急性心肌梗塞快速再灌注之外对心脏保护的持续需求。然后，对心肌和冠状循环的心肌缺血/再灌注的病理机制以及心肌梗塞中细胞死亡的不同模式进行了表征。详细介绍了在选择性经皮冠状动脉介入治疗和冠状动脉旁路移植术、急性心肌梗塞和癌症治疗引起的心脏毒性中保护缺血/再灌注心肌的不同机械和药物干预措施。第二部分重点关注 ROS，全面概述缺血/再灌注损伤中涉及的分子和细胞机制。从线粒体作为缺血/再灌注心肌中 ROS 的主要来源和靶标开始，讨论了细胞和细胞外过程的复杂网络，包括与 Ca2 稳态的关系、硫醇基氧化还原平衡、硫化氢调节、与 NAPDH 氧化酶的串扰、外泌体、细胞因子和生长因子。虽然需要机制见解来改进我们当前的治疗方法，但 ROS 介导过程知识的进步表明，氧化应激的有害方面与生理和保护反应所需的 ROS 相对立。这种不可避免的对比可能会导致临床试验不成功，并限制仅仅基于 ROS 去除的新型心脏保护干预措施的开发。版权所有 © 2023 作者。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。

长期使用氯氮平（CLZ）（一种非典型抗精神病药物）治疗精神分裂症，会导致代谢紊乱的发生率增加，而代谢紊乱的发病机制尚不清楚。我们在此报告，CLZ 在减缓 SW872 细胞脂肪形成过程中发生的形态变化和脂质积累的同时，还会导致 CAAT/增强子结合蛋白 β 和过氧化物酶体增殖物激活受体的表达/核易位的早期（第 3 天）抑制γ。在相同条件下，CLZ 通过涉及酶抑制和 ROS 清除的双重机制来减弱 NADPH 氧化酶衍生的活性氧 (ROS)。与对照组相比，这些效应还伴随着核因子（红细胞衍生2）样2（Nrf2）依赖性抗氧化反应的激活受到阻碍，并且线粒体超氧化物的形成加剧。 CLZ 未能在线粒体区室中发挥 ROS 清除活性，但似乎能主动清除来自线粒体超氧化物的胞质 H2O2。 CLZ 促进线粒体 ROS 的早期形成也与线粒体功能障碍的迹象有关。使用小鼠胚胎成纤维细胞重现了上述一些发现。我们得出的结论是，CLZ 的 NADPH 氧化酶抑制和胞质 ROS 清除活性可减缓 SW872 细胞脂肪生成并抑制其 Nrf2 激活，这一事件显然与线粒体 ROS 形成增加有关，而线粒体 ROS 形成与胰岛素抵抗和代谢综合征有关。因此，本文表征的细胞事件可能有助于阐明更详细的分子机制，解释 CLZ 的一些不利代谢影响。版权所有 © 2023 作者。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。

N6-甲基腺苷 (m6A) 是真核 mRNA 上最丰富的内部修饰。 m6A 在 mRNA 上的去甲基化是由脂肪量和肥胖相关蛋白 (FTO) 酶催化的，FTO 是非血红素 Fe(II) 和 2-酮戊二酸 (2-OG) 依赖性双加氧酶家族的成员。 FTO 活性和 m6A-mRNA 在包括癌症在内的多种疾病中失调，但调节 FTO 活性的内源信号分子尚未确定。在这里，我们表明一氧化氮（NO）通过直接与催化铁中心结合而成为 FTO 去甲基化酶活性的有效抑制剂，导致细胞中 mRNA 的全局 m6A 高甲基化，并导致 m6A 在 NO 调节的 mRNA 上的基因特异性富集成绩单。细胞培养和肿瘤异种移植模型均表明内源性 NO 合成可以调节 m6A-mRNA 水平和 m6A 相关基因的转录变化。这些结果在 NO 和 m6A-mRNA 调节之间建立了直接联系，并揭示了 NO 作为表观转录组内源性调节因子的新型信号传导机制。版权所有 © 2023 作者。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。

抗血管生成治疗是对抗免疫抑制肿瘤微环境（TME）和提高抗肿瘤免疫力的公认方法。 PB101 是一种糖基化诱饵受体，基于 VEGFR1 主链，以高亲和力与 VEGF-A 和 PlGF 结合。在此，我们阐明了 PB101 诱导的肿瘤血管生成和免疫重塑，从而增强抗 PD-L1 免疫检查点阻断。 PB101 通过抑制血管生成和增强 CD8 T 细胞浸润到肿瘤中来抑制肿瘤生长。 PB101 诱导抗肿瘤免疫的强大重编程并激活瘤内 CD8 T 细胞。 PB101的抗肿瘤功效主要依赖于CD8 T细胞和IFN-γ。 PB101 以不同于传统 VEGF 诱饵受体 VEGF 陷阱的方式重新编程肿瘤免疫。凭借其强大的免疫调节能力，PB101 与抗 PD-L1 协同作用，引发增强的抗肿瘤免疫力。 PB101和抗PD-L1的结合可以建立针对肿瘤复发和转移的持久保护性免疫。这项研究的结果为 PB101 的进一步临床开发提供了科学依据，特别是与免疫检查点抑制剂联合使用时，作为晚期癌症的潜在治疗方法。© 2023 作者。经泰勒许可出版