尽管努力改进标准干预措施，结直肠癌（CRC）仍然是癌症相关死亡的主要原因。由于 CRC 患者可以受益于激发效应 T 细胞作用的免疫治疗策略，因此癌症疫苗代表了一种安全且有前景的治疗方法，可引发针对肿瘤微环境 (TME) 成分的保护性且持久的免疫反应。在这项研究中，我们研究了基于单核细胞增生李斯特菌 (Lm) 的疫苗针对 CRC 相关脉管系统的临床前潜力。 CRC 的生存和进展依赖于功能正常的血管来有效介导各种代谢过程并为底层组织供氧。因此，我们提出了在同系小鼠模型中启动针对内源性周细胞抗原 RGS5 的免疫的策略，RGS5 是病理性血管化的关键介质。总体而言，基于 Lm 的疫苗接种可以安全地诱导有效的抗肿瘤作用，包括将功能性 1 型相关 T 细胞募集到 TME 中并减少肿瘤血管含量。这项研究强调了以 RGS5 为靶点对抗 CRC 等血管化肿瘤的广阔临床潜力。© 2023 作者。经泰勒许可出版

尽管免疫检查点抑制剂（ICI）疗法显着改善了转移性黑色素瘤患者的预后，但许多患者并未受益。由于不良事件可能很严重，因此耐药性的生物标志物将很有价值，特别是在辅助治疗中。我们使用 NanoString GeoMx® 对来自 ICI 治疗的转移性黑色素瘤病例的 53 个治疗前标本进行了高复数数字空间分析 (DSP)。我们同时询问了四个分子区室中的 77 个靶标，这些分子区室由肿瘤的 S100B、巨噬细胞的 CD68、白细胞的 CD45 和非免疫基质细胞定义为所有三个区室标记均为阴性但 SYTO 13 呈阳性的区域。对于 DSP 验证，我们确认了结果通过定量免疫荧光 (QIF) 获得一些免疫标记物，例如 CD8、CD4、CD20、CD68、CD45 和 PD-L1。在单变量分析中，38 个变量与结果相关，其中 14 个变量在多变量调整后仍然显着。其中，CD95 在发现免疫治疗 (ITX) 队列和具有类似特征的独立验证队列中使用多重免疫荧光进一步得到验证，显示高水平的 CD95 与较短的无进展生存期之间存在关联。我们发现基质中的 CD95 与 ICI 耐药性相关。经过进一步验证，该生物标志物对于选择不会从免疫治疗中受益的患者可能具有价值。© 2023 作者。经泰勒许可出版

癌症患者作为弱者、需要最大限度休息和保护的传统形象开始消失。过多关注医疗方面以及个人自身的脆弱性和死亡率可能会适得其反，并且无法公正地对待人性的复杂性。与细胞毒性和淋巴细胞消耗治疗不同，免疫参与疗法可以增强免疫系统，通常对患者的危害较小。因此，接受检查点抑制剂的癌症患者本身并不被视为脆弱，至少在免疫学和身体方面如此。这篇观点文章提倡采用整体方法进行癌症免疫治疗，以患者为中心，重点关注个人资源并接受医疗保健专业人员的特定领域支持。它总结了有关非药物干预措施的最新证据，以增强免疫检查点阻断的功效并改善生活质量。这些干预措施针对行为因素，如饮食、体力活动、压力管理、检查点抑制剂输注的昼夜节律时间，以及放弃不必要的降低免疫治疗疗效的联合用药。非药物干预措施普遍可及、广泛适用、可立即采取行动、可扩展且经济上可持续，为所有相关利益相关者创造价值。最重要的是，这个整体框架重新强调患者作为一个整体，并充分利用抗癌免疫和检查点封锁的潜力，有可能带来生存获益。建议数字疗法陪伴患者完成改变生活方式相关行为的使命，为治疗效果和个人成长创造最佳条件。© 2023 作者。经泰勒许可出版

高级别浆液性卵巢癌 (HGSC) 对针对 PD-1/PD-L1 单一疗法的免疫检查点阻断 (ICB) 反应适中，并被 M2 极化肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 和调节性 T (Treg) 密集浸润。 ） 细胞。补体 C5a/C5aR1 轴有助于实体瘤中 TAM 免疫抑制表型的编程，并代表了治疗 HGSC 的有前途的免疫调节靶点。在这里，我们的目的是确定 C5aR1 在 HGSC 的预后、免疫微环境和免疫治疗反应中的相关性。通过免疫组织化学和流式细胞术评估训练组 (n = 120) 和新鲜 HGSC 组织 (n = 36) 中 C5aR1 的表达及其与肿瘤浸润免疫细胞的关系。异种移植物的转录组分析描绘了驱动 PMX53（一种口服生物可利用的 C5aR1 抑制剂）免疫调节活性的机制。治疗相关性在离体肿瘤培养物和癌症基因组图谱 (TCGA) 数据集中得到证实。 C5aR1 表达独立预测不良预后，并与 HGSC 的免疫逃避亚型相关，其特征是促肿瘤细胞（Treg 细胞、M2 极化巨噬细胞和中性粒细胞）浸润增加和 CD8 T 功能受损。 PMX53 在多种肿瘤类型中拮抗皮下肿瘤生长、调节免疫抑制机制并与 aPD-1 协同作用。单细胞 RNA-seq 分析揭示了 TAM 中 C5aR1 的主要表达，并且 C5aR1 TAM 中具有免疫抑制相关的表达特征。此外，C5aR1 和 PD-L1 的组合与特定的分子特征和匹配的临床反应注释相关。因此，C5aR1 的丰度可以预测 HGSC 的较差预后，而纳入 PD-L1 可以作为一种新型预测生物标志物来指导治疗选择。© 2023 作者。经泰勒许可出版

IL-17 在癌症中的免疫反应是有争议的，观察到肿瘤促进和肿瘤抑制作用。为了阐明 IL-17 信号传导在癌症进展中的作用，我们使用了来自不同组织来源的同基因肿瘤模型。我们发现宿主IL-17RA或IL-17A/F表达缺陷对不同实体瘤（包括黑色素瘤、肉瘤、淋巴瘤和白血病）的体内生长有不同的影响。在每种肿瘤类型中，IL-17的缺失都会导致肿瘤微环境中与炎症和转移相关的介质表达发生变化。此外，宿主中 IL-17 信号传导缺陷导致抗肿瘤 CD8 T 细胞免疫力下降，并导致几种淋巴细胞群发生肿瘤特异性变化。我们的发现与注射的肿瘤细胞系中 IL-17A/F 细胞因子和受体亚基表达的不同模式相关。这些模式影响肿瘤细胞对 IL-17 和下游细胞内信号传导的反应，从而对癌症进展产生不同的影响。此外，我们确定 IL-17RC 是肿瘤细胞中 IL-17 介导的反应的关键决定因素，也是肿瘤进展中 IL-17 信号传导作用的潜在生物标志物。我们的研究深入了解了癌症中 IL-17 活性的分子机制，并为开发个性化免疫疗法奠定了基础。© 2023 作者。经泰勒许可出版

淋巴细胞激活基因 3 (LAG-3) 是一种免疫检查点受体，负向调节 T 细胞功能并促进肿瘤的免疫逃逸。与单独的抗 PD-1 治疗相比，LAG-3 和程序性细胞死亡受体 1 (PD-1) 的双重抑制可显着改善转移性黑色素瘤患者的无进展生存期 (PFS)。研究 LAG-3 表达作为抗 LAG-3 抗 PD-1 免疫疗法反应的生物标志物的效用具有重要的临床意义。本研究旨在评估转移性黑色素瘤中基于抗 LAG-3 和抗 PD-1 的免疫治疗后基线 LAG-3 表达与临床结果之间的关联。对治疗前福尔马林固定、石蜡包埋的转移性黑色素瘤标本进行 LAG-3 免疫组织化学（克隆 D2G4O），这些标本来自 53 名接受抗 LAG-3  抗 PD-1 联合疗法治疗的患者。 11 名患者之前接受过基于抗 PD-1 的治疗。根据实体瘤疗效评估标准 (RECIST)，将患者分为有反应者（完全/部分反应；n = 36）或无反应者（疾病稳定/进展；n = 17）。在苏木精和伊红染色的切片上对肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）进行评分。 81% 的患者观察到 LAG-3 表达，TIL 和树突状细胞染色。与无反应者相比，有反应者显示出明显更高的 LAG-3 细胞比例 (P = .0210)。 LAG-3表达与TIL评分呈正相关(P < .01)。不同转移部位之间LAG-3表达无显着差异(P > .05)。与 LAG-3 表达≥<1% 的患者相比，肿瘤中 LAG-3 细胞≥1% 的患者的 PFS 显着更长 (P=0.0037)。两组之间的总生存期没有观察到显着差异（P = .1417）。因此，通过 IHC 对 LAG-3 表达的评估值得进一步评估，以确定其作为转移性黑色素瘤反应和生存的预测标志物的作用。© 2023 作者。经泰勒许可出版

嵌合抗原受体（CAR）T细胞免疫疗法在治疗血液恶性肿瘤方面已取得成功；然而，其在实体瘤中的功效和应用仍然有限。免疫抑制因子，特别是抑制性检查点分子，限制实体瘤内 CAR T 细胞的活性。检查点通路的调节已成为促进 CAR T 细胞抗肿瘤反应的一种有前景的方法。程序性细胞死亡蛋白 1 (PD1) 和具有 Ig 和 ITIM 结构域的 T 细胞免疫受体 (TIGIT) 是抑制 T 细胞抗肿瘤活性的两种关键免疫检查点分子。同时靶向这两种抑制分子可能是一种有效的检查点调节策略。在这里，我们开发了一种PD1-TIGIT嵌合免疫检查点转换受体（CISR），它通过逆转PD1/PDL1和/或TIGIT/CD155的抑制性检查点信号来增强CAR T细胞免疫疗法的功效。除了中和 PDL1 和 CD155 之外，这种嵌合受体还设计有 CD28 的跨膜区和胞内结构域，从而有效增强 T 细胞存活和肿瘤靶向功能。值得注意的是，在PDL1和CD155的同时刺激下，与传统的CAR T细胞相比，CISR-CAR T细胞在体外的细胞存活、增殖、细胞因子释放和细胞毒性方面表现出优越的性能。利用细胞系和患者来源的异种移植肿瘤模型进行的实验表明，CISR-CAR T 细胞在体内表现出强大的浸润和抗肿瘤效率。我们的结果凸显了 CISR 策略增强 T 细胞抗肿瘤功效的潜力，并为基于 T 细胞的免疫疗法提供了替代方法。© 2023 作者。经泰勒许可出版

放疗可以调节全身抗肿瘤免疫，而肿瘤微环境（TME）的免疫状态也影响放疗的疗效。我们发现，较高的 CD8 T 细胞浸润与接受放疗的肺腺癌和黑色素瘤患者的总生存期较长有关。 8-Gray 辐射增加了体外肿瘤细胞中趋化因子的转录水平。然而，这不足以在体内诱导显着的淋巴细胞浸润。据报道，二肽基肽酶 4 (DPP4) 可通过翻译后截短使趋化因子失活。单细胞测序显示，树突状细胞 (DC) 在 TME 中的其他细胞中具有较高的 DPP4 表达，并且在辐射后 DPP4 表达上调。 DPP4抑制剂联合放疗可以促进TME中趋化因子的表达和T细胞浸润，增强放疗的抗肿瘤效果。此外，该疗法进一步增强了抗PD-1的治疗效果。在这项研究中，我们论证了放疗未能诱导足够的T细胞浸润的根本机制，并提出了促进T细胞浸润和提高放疗敏感性的有效策略。这些发现证明了 DPP4 抑制作为增强放疗疗效以及放疗与免疫治疗相结合的补充方法的转化价值。© 2023 作者。经泰勒许可出版

BCL2 能够强有力地保持线粒体完整性，从而抑制多种细胞类型中的先天免疫信号传导和细胞凋亡。在此，我们对最近的数据进行评论，这些数据表明 BCL2 还限制树突状细胞引发适应性免疫反应的能力，为线粒体免疫检查点的通用免疫抑制功能提供支持。© 2023 作者。经泰勒许可出版

IMAB362/Zolbetuximab 是一种针对癌症相关胃谱系标记物 CLDN18.2 的一流 IgG1 抗体，最近据报道在两项 3 期试验中作为一线治疗药物与CLDN18.2 阳性 Her2 阴性晚期胃癌的护理标准化疗。在这里，我们描述了 BNT141 的临床前药理学特征，BNT141 是一种编码 IMAB362/Zolbetuximab 序列的核苷修饰 RNA 治疗剂，配制在脂质纳米颗粒 (LNP) 中以供肝脏摄取。我们发现，mRNA 编码的抗体在临床前动物模型中表现出稳定的药代动力学特征，介导与 IMAB362 重组蛋白相当的 CLDN18.2 限制性细胞毒性，并抑制免疫功能低下小鼠中的人肿瘤异种移植物生长。在动物研究中，BNT141 给药并未导致死亡、临床毒性症状或胃部病理变化。 BNT141 mRNA-LNP 的 1/2 期临床试验已在表达 CLDN18.2 的晚期实体癌中启动 (NCT04683939)。© 2023 作者。经泰勒许可出版